MYCとPGC1αが制御する癌代謝と腫瘍免疫を標的とした新規肝細胞癌治療法の開発

• Project/Area Number: 22K15545
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 北野 雄希 熊本大学, 病院, 特任助教 (40814760)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 癌代謝 / 腫瘍免疫 / 肝細胞癌 / がん代謝 / MYC / PGC1α

Outline of Research at the Start

“がん代謝”は、がん細胞の発育・進展において非常に重要な役割を担っている。正常細胞はミトコンドリア内での酸化的リン酸化を中心に、がん細胞は解糖系を亢進することでATPを産生している。本研究では解糖系のmaster regulatorとしてMYCを、酸化的リン酸化の regulatorとしてPGC1αを同定した。“腫瘍免疫” に着目した治療標的探索の重要性は近年急速に高まっており、これらの免疫回避機構に関わるメカニズム解明は極めて重要な研究課題である。本研究では肝細胞癌においてMYCとPGC1α らに制御される“がん代謝”が“腫瘍免疫”に与える影響と、癌の進展に関与するメカニズム解明を目的とした。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、肝細胞癌においてMYC, PGC1αらに制御される“がん代謝”が“腫瘍免疫”に与える影響と、癌の進展に関与するメカニズム解明を目的とした。
1, 肝細胞癌におけるMYCとPGC1αが予後に与える影響：TCGAのパブリックデータベースによる解析にて、肝細胞癌においてMYC高発現群は低発現群に比べて（HR=1.75, P=0.008）、PGC1α低発現群は高発現群に比べて（HR=2.33, P<0.0001 ）予後不良となる事を示した。さらにMYCとPGC1αをはじめとしたがん代謝関連遺伝子の発現レベルを組みわせたsignatureを作成したところ、低分化型肝細胞癌では解糖系が亢進していることが分かった。
2, 臨床サンプルを用いた腫瘍免疫細胞の発現評価と予後との検討：225例の肝細胞癌初回肝切除症例の切除標本を用いて、腫瘍内と腫瘍辺縁におけるCD8+T細胞、制御性T細胞（Treg）、腫瘍浸潤マクロファージ（TAM）、腫瘍浸潤好中球（TAN）の発現を免疫染色にて確認した。特に腫瘍辺縁において、CD8+T細胞低発現群は高発現群に比べ、TAM低発現群とTAN低発現群はそれぞれ低発現群に比べて有意に予後不良であった。4つの免疫細胞にて腫瘍内の免疫環境を示すrisk signatureを作成したところ、抗腫瘍免疫環境の悪い群（High-risk signature）は良い群に比べて有意に予後不良であることが分かった（P=0.02）。
現在、MYC, PGC1αらが制御するがん代謝と腫瘍免疫との関係について基礎研究を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Survival impact of immune cells infiltrating peritumoral area of hepatocellular carcinoma (2022)
  • Author(s): Yusa Toshihiko、Yamashita Yo‐ichi、Okabe Hirohisa、Nakao Yosuke、Itoyama Rumi、Kitano Yuki、Kaida Takayoshi、Miyata Tatsunori、Mima Kosuke、Imai Katsunori、Hayashi Hiromitsu、Baba Hideo
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 12 Pages: 4048-4058
  • DOI: 10.1111/cas.15437
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer-associated fibroblast senescence and its relation with tumour-infiltrating lymphocytes and PD-L1 expressions in intrahepatic cholangiocarcinoma (2022)
  • Author(s): 2.Lan C, Kitano Y, Yamashita YI, Yamao T, Kajiyama K, Yoshizumi T, Fukuzawa K, Sugimachi K, Ikeda Y, Takamori H, Miyanari N, Hirota M, Baba H
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 126 Issue: 2 Pages: 219-227
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01569-6
  • Peer Reviewed