| Project/Area Number |
22K15549
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
趙 民知 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 客員研究員 (80808866)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 染色体不安定性 / 異数性 / 可塑性 / Aurora B / 染色体異数体化 / Aurora B キナーゼ / がん幹細胞 / Aurora Bキナーゼ / 癌幹細胞 / 癌の悪性化 |
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| Outline of Research at the Start |
頻繁に染色体分配を失敗する染色体不安定性(Chromosomal instability; CIN)は、癌の治療抵抗性と再発に関連するが、その分子機構や癌の悪性化との関連性に関しては不明な点が多い。これまで申請者は、「癌幹細胞の核型は変化する」ことを見出し、「癌細胞は、CINのレベルを変動し、増殖に有利な状況を作り出す」可能性を考えた。この仮説に基づいて、正確な染色体分配を保つAurora Bキナーゼを基軸とし、CINレベルの可塑的な変化の分子背景を明らかにする。さらに、マウス移植実験によりCINの可塑性の意義を検討する。本研究を進め、癌の悪性化機構におけるCINの位置づけを明確にしたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞で多く見られる染色体不安定性(Chromosomal Instability; CIN)は、がんの治療抵抗性や再発と相関するが、その分子機構やがんの悪性化における染色体不安定性の意義に関しては不明な点が多い。胃がん組織を構成するがん細胞のプロイディ(核型)を調べた先行研究で、「がん細胞のCINレベルががんの浸潤・転移過程で変動する」可能性が示唆された(Negoto & Jo et al., 2022)。この観察に基づき本研究では、その検証と、がんの悪性化機構として、CINレベルの可逆的な変化「CINの可塑性」の分子背景と、その意義を明らかにすることを目指している。
これまで、がん幹細胞由来の核型が異なる各クローンにおいて、Aurora Bキナーゼの活性や染色体分配エラー率によりCINレベルを評価し、「がん幹細胞はCINレベルの変動を伴いながら増殖する」ことを見出した。また、これらのクローンのエクソーム解析を実施し、Karyo-seq解析を行った結果、CINレベルが高いクローンで、特定の染色体が3本に増加していることが分かり、これらの染色体がトリソミーにとなることがCINの高い細胞の増殖を有利にしている可能性が示唆された。
2023年度には、がん幹細胞のAurora B活性に負担をかけ、その反応を観察する実験から、「Aurora B活性の可塑的制御がある」ことが示唆され、CINレベルの変動に関与する可能性が考えられた。続いて、CINレベルの変動と増殖性、また微小環境との関連性を調べるため、がん幹細胞の各クローンにおいて、長期間の継代培養とマウス移植実験を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2022年度に確認した「がん幹細胞のCINレベルの可塑的変化」について、2023年度では、「Aurora Bキナーゼ活性の可塑的制御と、がん幹細胞のCINレベル変化が関連しうる」ことを見出した。また予定通り、がん幹細胞のクローンにおいて、長期間継代培養とマウス移植実験を行った。本研究は、順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度には、「Aurora B複合体と結合するHP1の量がAurora Bの活性程度を規定する」ことから、Aurora B複合体と結合できないHP１の変異体を導入したがん幹細胞を制作し、Aurora Bの可塑性の程度を検討することで、Aurora Bの可塑性の分子背景を明らかにする。また、長期間継代培養とマウス移植実験から得られたゲノムとトランスクリプトーム解析からCINレベルの変動と増殖性と、さらに微小環境との関連性を調べる。
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