第3世代EGFR-TKI オシメルチニブ耐性におけるIGF1R活性化機序の解明

• Project/Area Number: 22K15564
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 早川 乃介 順天堂大学, 医学部, 助教 (00933128)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 非小細胞肺癌 / 薬剤耐性 / EGFR遺伝子変異 / 肺癌 / 分子標的薬 / EGFR-TKI / 非小細胞肺がん / IGF1R

Outline of Research at the Start

EGFR遺伝子変異は日本で肺腺がんの約半数に認められる遺伝子変異である。EGFR遺伝子変異を標的としたEGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)は高い有効性を示すが、薬剤耐性は避けれられない問題である。申請者らはIGF1Rの活性化が第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの薬剤耐性に寄与している事を報告した。本研究では実臨床におけるオシメルチニブ耐性とIGF1Rの関連を明らかにし、IGF1Rを標的としたEGFR-TKI獲得耐性克服の治療戦略開拓を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは進行・再発EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌治療の第一選択薬の1つである。現在EGFR遺伝子陽性肺癌の初回治療薬として幅広く使用されており、術後補助化学療法においても適応拡大し使用される場面が増えている。しかし他の抗がん剤と同様に薬剤耐性は避けられない重要な課題である。
第1、第2世代EGFR-TKIの耐性原因としてEGFR T790M変異は薬剤耐性例の約半数を占める最も多い薬剤耐性機序である。一方、オシメルチニブの薬剤耐性機序に関してはこれまでいくつもの報告があるが、その機序は多様である。
IGF1Rの活性化は既に第一世代EGFR-TKI薬剤耐性機序としての報告があったが、オシメルチニブの薬剤耐性機序の一つとして申請者らは報告したが同様の報告は複数なされている。しかし、IGF1Rの活性化の機序に関しては一貫性はなく未だ不明な点が多い。
IGF1Rの活性化について遺伝子増幅や、リガンドの発現増加等の評価をEGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞株であるPC9から樹立したオシメルチニブ耐性細胞株で解析した結果IGFBP3の発現増加が認められた。既報からIGF1Rの活性化は多様性が示唆され、治療標的とする為に複数のIGF1R活性化を来したオシメルチニブ耐性細胞株の解析が必要と考えられる。新規の薬剤耐性細胞株樹立や、オシメルチニブ耐性の臨床症例からの細胞株樹立を試みるとともにオシメルチニブ耐性後に再生検を行った症例検体を免疫染色等で評価を行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

既にIGF1R解析の実験手法は確立しているものの、適した検体集積に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

オシメルチニブ耐性症例の集積、解析を継続して行う。病理検体での免疫染色での評価も併せて行う。