| Project/Area Number |
22K15575
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
ITO Yusuke 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 専任講師 (80931807)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | CAR-T細胞療法 / IL-7 / IL-6 / TGF-β / キメラ受容体 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
キメラ抗原受容体導入T細胞療法（CAR-T療法）の登場により、がん治療の成績は向上してきたが、その有効性は未だ限定的であり、主な原因として腫瘍微小環境中の免疫抑制シグナルが挙げられる。
本研究ではこの環境を逆手にとり、種々の免疫抑制因子を捕捉する蛋白とIL-7やIL-21といったサイトカイン受容体の細胞内ドメインを連結させた新規の人工受容体を設計し、CAR-T細胞に搭載することを考案した。これにより、免疫抑制シグナルを回避するのみならず、逆にこれらのシグナル依存性にCAR-T細胞にサイトカイン刺激が入ることで長期生存能を付与し、疲弊を回避することが可能となる。
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| Outline of Final Research Achievements |
Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy is effective against hematological malignancies but causes a severe side effect known as cytokine release syndrome (CRS) induced by IL-6. We developed a chimeric cytokine receptor consisting of the extracellular domains of IL-6 receptors linked to the intracellular domain of an IL-7R mutant that constitutively activates the JAK-STAT pathway. This receptor enabled T cells to capture IL-6 and enhanced the persistence of CAR-T cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
CAR-T細胞療法は、造血器腫瘍に対して優れた効果を示しているが、多くの固形腫瘍に対しては持続的な効果が得られていない。また、サイトカイン放出症候群といった副作用が懸念されるため、有効性と安全性の両面を高める方策が必要となる。本研究では、サイトカイン放出症候群の引き金となるIL-6を捕捉し、かつT細胞の長期生存に寄与するIL-7のシグナルをT細胞に恒常的に入れる人工サイトカイン受容体を開発した。これを組み込んだCAR-T細胞が長期間にわたり抗腫瘍効果を維持し、かつIL-6の濃度を下げられることを示した。
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