腫瘍微小環境中の免疫抑制性シグナルを変換する新規CAR-T療法の開発
| Project/Area Number |
22K15575
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
伊藤 雄介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80931807)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | CAR-T細胞療法 / IL-6 / TGF-β / IL-7 / キメラ受容体 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
キメラ抗原受容体導入T細胞療法（CAR-T療法）の登場により、がん治療の成績は向上してきたが、その有効性は未だ限定的であり、主な原因として腫瘍微小環境中の免疫抑制シグナルが挙げられる。
本研究ではこの環境を逆手にとり、種々の免疫抑制因子を捕捉する蛋白とIL-7やIL-21といったサイトカイン受容体の細胞内ドメインを連結させた新規の人工受容体を設計し、CAR-T細胞に搭載することを考案した。これにより、免疫抑制シグナルを回避するのみならず、逆にこれらのシグナル依存性にCAR-T細胞にサイトカイン刺激が入ることで長期生存能を付与し、疲弊を回避することが可能となる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
キメラ抗原受容体（CAR: Chimeric antigen receptor）導入T細胞療法（CAR-T療法）の登場により、がん治療の成績は向上してきたが、がん免疫療法の有効性は未だ限定的であり、主な原因の一つとして腫瘍微小環境中の免疫抑制シグナルが挙げられる。本研究では、TGF-βなどのサイトカインに着目した。TGF-β受容体の細胞外ドメインと、IL-7やIL-21といったT細胞機能を高めるサイトカイン受容体の細胞内ドメインを連結させた新規の人工受容体を設計し、CAR-T細胞に搭載することで、TGF-βのシグナルをIL-7、IL-21のシグナルに変換させることが可能となった。
一方、CAR-T細胞療法の副作用としてサイトカイン放出症候群（CRS: cytokine release syndrome）が重要である。主にIL-6が原因と考えられ、IL-6抗体がCRSの治療に用いられる。我々は、CRSを予防する機能をCAR-T細胞に搭載するため、IL-6の受容体であるIL-6R、gp130の細胞外ドメインを繋げ、これにIL-7受容体の活性化変異体の細胞内ドメインを連結させた。これによってCAR-T細胞が浸潤した腫瘍局所において効率的にIL-6を捕捉し、かつIL-7シグナルによってT細胞の増殖能を長期間維持することが出来、in vitro、in vivo両方において、この新規受容体を搭載したCAR-T細胞による治療効果の向上を示した。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
