| Project/Area Number |
22K15582
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
山内 理海 広島大学, 大学院医系科学研究科, 専門研究員 (80810142)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 腫瘍微小環境 / 分子標的薬 / 免疫療法 / 抗腫瘍免疫 / 免疫微小環境 / 肝細胞癌 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では，免疫治療中の肝癌微小環境の変化を，治療前，治療途中の腫瘍生検，末梢血を用いて検出する.具体的には腫瘍サンプルから抽出した免疫関連RNAを定量し，免疫細胞の構成や挙動の変化を解析する.特に免疫治療の効果発現を妨げている抑制性免疫細胞の表面に表出されている， 治療ターゲットとなる分子を同定に焦点をあてる.また末梢血サイトカイン・ケモカイン濃 度が腫瘍微小環境の状態を反映し，腫瘍サンプルの代替として用いることができるかどうか
を検討する.
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行肝細胞癌の患者51例に由来する腫瘍組織において、腫瘍増殖や腫瘍免疫に関連するシグナルが、分子標的治療によって遮断されることにより生じる治療中の腫瘍微小環境のRNA発現変化を検出した。特にVEGFR、FGFR経路のブロックによって惹起される抗腫瘍免疫の活性化を、ヒト検体のなかで実際に検出したことには大きな意義がある。さらにそれらの微小環境の変化は、末梢血で測定するサイトカイン、ケモカインによって代替的に可視化できる可能性があることを示した。具体的には、抗腫瘍免疫が活性化する症例では、IFN-GやCXCL9、CXCL10の増加が末梢血レベルで起きている。そして、これらの変化は、治療抵抗期には消失していく。
この知見は、免疫治療とのコンビネーションによる治療効果の改善の際に、分子標的薬を事前、あるいは同時性に投与し、腫瘍微小環境の状況を、より免疫治療が効きやすい状況に改変する戦略の根拠となりうる。
付随的な所見として、治療中、T細胞レパトアの多様化も検出された。レパトアのシークエンス結果は、将来的にネオアンチゲンの探索に重要な情報となる。
さらに治療耐性期の組織、血液データも取得しており、今後は治療中のデータと比較検討しながら、治療標的となる分子の探索を継続する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
主要な解析と論文化をほぼ終了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
積極治療期の検体（腫瘍、血液）を用いて、解析手法の有効性を証明した。治療終了期（抵抗性の獲得期）の検体解析に同様の手法で取り組む。
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