| Project/Area Number |
22K15596
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
鄭 齢 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70833565)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 扁平上皮癌 / HIF-1α / THG-1 / TSC22D4 / HIF-1a |
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| Outline of Research at the Start |
食道扁平上皮癌はアジアで食道悪性腫瘍の主な組織型で、手術後の再発や、リンパ節転移、隣接器官への浸潤が起こりやすいため、予後不良の悪性腫瘍である。転移を伴う進行がんの治療成績の向上及び予後の劇的な改善のために、申請者は食道扁平上皮癌において高発現する新規がん遺伝子THG-1の分子機能、及び臨床的な意義について明らかにし、そのリン酸化および結合タンパクを標的にした分子腫瘍マーカーの開発、及びタンパク質間相互作用阻害剤の同定によるがん早期診断及び治療への応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
１.THG-1の点突然変異体を作成し、プロリルヒドロキシラーゼとの結合に影響を与えるアミノ酸の同定を行なった。プロリルヒドロキシラーゼとの結合が弱くなるTHG-1-N末端の二つのアミノ酸を見出した。
２.結合が弱くなるTHG-1-N末端の二つのアミノ酸に点突然変異を入れたところ、HIF-1αタンパク質の蓄積がコントロールに比べて減少した。
この結果はTHG-1プロリルヒドロキシラーゼとの相互作用メカニズムにより、腫瘍形成の促進やがんの悪性化に寄与する可能性を示す。
３. 扁平上皮癌細胞を用いた実験ではTHG-1のノックダウンによりHIF-1αタンパク質の安定性が弱くなり、標的遺伝子の発現も低下した。標的遺伝子にはがんの進展に寄与している血管新生や糖代謝などに重要な遺伝子が含まれている。
THG-1がプロリルヒドロキシラーゼ阻害によるHIF-1α発現制御は、現在までに知られていない新規のHIF-1α誘導機構である。さらにTHG-1は食道扁平上皮癌で高発現するが、扁平上皮基底層以外の正常組織ではほとんど認められない。したがってTHG-1を標的にする治療法は副作用の少ない食道扁平上皮癌の分子標的治療法になる可能性が高いと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
THG-1-プロリルヒドロキシラーゼ結合に影響を与えるアミノ酸の同定を二つのアミノ酸に絞ったが、更なる分析が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
プロリルヒドロキシラーゼと結合できないTHG-1の変異体を用いて見出した結果は、THG-1を標的としたプロリルヒドロキシラーゼ-THG-1阻害剤が、プロリルヒドロキシラーゼによるHIF-1α抑制作用を回復させる可能性を示した。そのためタンパク質間相互作用を阻害する合成物の同定を検討する。
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