新規マウス担癌irAEモデルを用いた免疫チェックポイント阻害薬耐性機序の解明
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22K15617
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kurashiki University of Science and the Arts (2023)
Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe (2022) |
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Principal Investigator |
三重 慧一郎 倉敷芸術科学大学, 生命科学部, 講師 (30791082)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害薬 / 免疫関連有害事象 / PD-1 / CD8陽性T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は、顕著な抗腫瘍効果を示す一方で、治療効果が得られない症例が一定数いることが問題となっている。申請者は、担癌皮膚免疫関連有害事象（irAE）モデルマウスにおいて、抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果に個体差がある中で、その抗腫瘍効果とirAEの発症が連動することを示唆する結果を得た。このことから、遺伝的背景や抗原の種類、腫瘍微小環境に非依存的な全身性の免疫抑制機構が、ICIsの治療効果に影響していると推察された。本研究では、T細胞の免疫応答を全般的に抑制する鍵となる要因を多角的に探索することでICIsの抗腫瘍効果とirAE発症が連動する機序を解明することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗PD-1抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は顕著な抗腫瘍効果を示す一方で、同一腫瘍種においても治療効果が得られる症例と得られない症例がいることが問題となっている。本研究の目的は、申請者が独自に開発した担癌皮膚免疫関連有害事象（irAE）モデルマウスを用いて、ICIsの治療効果が得られるかどうかを左右する鍵となる腫瘍によるT細胞抑制機序を明らかにすることである。
令和5年度は、まずICIsの治療効果とirAE発症が相関する現象がTCRシグナル伝達の阻害によりもたらされるかどうかを検証するため、マウスに腫瘍を接種後、皮膚irAEを誘導する前の段階で腫瘍領域リンパ節（TDLN）を採取し、TDLN細胞を固相化抗CD３抗体で刺激した後にフローサイトメーターを用いてリン酸化Erk1/2発現を解析した。その結果、腫瘍の増大とリン酸化Erk1/2の発現に相関は認められなかった。この結果から、担癌皮膚irAEモデルマウスにおいてICIsの抗腫瘍効果とirAE発症が関連する事象の鍵となる抑制機序はTCRシグナル伝達を直接抑制するものではなく、その後のT細胞が活性化する段階を抑制するものであることが示唆された。
そのような腫瘍によるCD8陽性T細胞の抑制機序を探索するため、TDLN細胞からソーティングし固相化抗CD３抗体で刺激したCD8陽性T細胞からRNAを抽出し、DNAマイクロアレイによる遺伝子発現の網羅的解析を実施した。その結果、ICIsの抗腫瘍効果が認められたマウスでは認められなかったマウスと比較して糖代謝に関わる遺伝子の発現上昇が認められ、PI3K/AKT/mTOR経路の制御がICIsの抗腫瘍効果とirAE発症が関連する事象の鍵である可能性が示された。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
