| Project/Area Number |
22K15646
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Kyoto University (2023)
Yokohama City University (2022) |
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Principal Investigator |
HAMANAKA Kohei 京都大学, 高等研究院, 特定助教 (20801129)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | タンデムリピート / スプライシング / リピート伸長病 / 脊髄小脳変性症 / 量的形質座位 / QTL |
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| Outline of Research at the Start |
タンデムリピートの長さはゲノム機能に影響し、遺伝子のスプライシングをローカルに制御する例が報告されている。しかし、ゲノムワイドにスプライシング関連タンデムリピートを同定した研究はない。そのため、リピート伸長病を含む遺伝性疾患で、ローカルなスプライシング異常の寄与が見過ごされている可能性がある。そこで、本研究では、1) Genotype-Tissue Expressionコンソーシアムの800人以上の全ゲノムシーケンシングと全身の組織のRNAシーケンシングを用いてスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作り、2) リピート伸長病のメカニズムを網羅的に明らかにすることを目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Tandem repeats (TRs) are one of the largest sources of polymorphism, and their length is associated with gene regulation. Although previous studies reported several tandem repeats regulating gene splicing in cis (spl-TRs), no large-scale study has been conducted. In this study, we established a genome-wide catalog of 9537 spl-TRs with a total of 58,290 significant TR-splicing associations across 49 tissues (false discovery rate 5%) by using Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project data. Regression models explaining splicing variation by using spl-TRs and other flanking variants suggest that at least some of the spl-TRs directly modulate splicing. In our catalog, two spl-TRs are known loci for repeat expansion diseases, spinocerebellar ataxia 6 (SCA6) and 12 (SCA12). Splicing alterations by these spl-TRs were compatible with those observed in SCA6 and SCA12. Thus, our comprehensive spl-TR catalog may help elucidate the pathomechanism of genetic diseases.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究で作成した、スプライシングと関連するリピートの網羅的なカタログは、将来的に希少な神経疾患のメカニズムの理解に役立つと思われる。また、遺伝性がある頻度の高い疾患（自己免疫疾患など）のメカニズムの理解にも役立つ可能性が考えられる。
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