モルヒネ代謝物モルヒノンに着目したモルヒネ鎮痛耐性メカニズムの解明
| Project/Area Number |
22K15657
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
松尾 康平 福岡大学, 薬学部, 助教 (10802499)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | モルヒネ / モルヒノン / 親電子性物質 / 耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
当研究室では、モルヒネの代謝経路として親電子性を有するモルヒノンを中間代謝物とする経路が生体内に存在することを初めて明らかにし、モルヒノンがモルヒネの鎮痛作用を低下させる等、モルヒノンが耐性発現に関与していることを強く示唆する結果を得ている。このことはモルヒノンが、モルヒネの鎮痛耐性形成の一因となっている可能性を示している。本研究では、モルヒネ代謝物モルヒノンに着目し、モルヒノンとオピオイド受容体との結合解析、モルヒノンによる遺伝子発現変動解析を行い、モルヒノンによる鎮痛耐性形成メカニズムの解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
モルヒネの代謝経路としてモルヒノンを中間代謝物とする経路が生体内に存在している。モルヒノンは親電子性を有し、タンパク質のような高分子と結合するという特徴を持った唯一のモルヒネ代謝物である。本研究では、モルヒノン処理細胞の検討を中心に行い、センサータンパク質との複合体形成を起点とした遺伝子発現変動から、モルヒノンによる鎮痛耐性形成や、耐性形成以外のモルヒノンの役割についても解析し、以下の結果を得た。 1.モルヒノンによるKeap1/Nrf2経路の活性化:モルヒノンは、センサータンパク質であるKeap1を親電子修飾し、抗酸化や薬剤耐性に関与する転写因子Nrf2を活性化させ、下流遺伝子の発現を誘導した。 2.モルヒノンによるHSP90/HSF1経路の活性化:モルヒノンは、センサータンパク質であるHSP90を親電子修飾し、抗アポトーシスに関与する転写因子HSF1を活性化させ、下流遺伝子の発現を誘導した。3.モルヒノンによるAkt/CREB経路の活性化:モルヒノンは、細胞生存に関与するAktのリン酸化を誘導し、転写因子CREBを活性化させることで、抗アポトーシスタンパクBcl-2の発現を誘導した。これらの結果は、モルヒノンによるな酸化還元シグナル伝達経路の活性化を介した遺伝子発現制御を裏付けるものである。今後、モルヒネの体制形成に関わるμ受容体とモルヒノンの結合について詳細な検討を行う予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
