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Mechanisms of morphine analgesia tolerance with a focus on the morphine metabolite morphinone.

Research Project

Project/Area Number 22K15657
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionFukuoka University

Principal Investigator

Matsuo Kohei  福岡大学, 薬学部, 助教 (10802499)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsモルヒネ / モルヒノン / 親電子代謝物 / Nrf2 / HSF1 / CREB / 親電子性物質 / 耐性
Outline of Research at the Start

当研究室では、モルヒネの代謝経路として親電子性を有するモルヒノンを中間代謝物とする経路が生体内に存在することを初めて明らかにし、モルヒノンがモルヒネの鎮痛作用を低下させる等、モルヒノンが耐性発現に関与していることを強く示唆する結果を得ている。このことはモルヒノンが、モルヒネの鎮痛耐性形成の一因となっている可能性を示している。本研究では、モルヒネ代謝物モルヒノンに着目し、モルヒノンとオピオイド受容体との結合解析、モルヒノンによる遺伝子発現変動解析を行い、モルヒノンによる鎮痛耐性形成メカニズムの解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

To address the problem of analgesic tolerance and side effects caused by the repeated administration of morphine for cancer analgesia, we identified morphinone, a morphine metabolite, and focused on its electrophilic properties, with the following results: 1. Morphinone electrophilically modified Keap1, activating the Nrf2 pathway and inducing the expression of genes involved in antioxidation and drug resistance. 2. Morphinone modified HSP90, activating the HSF1 pathway and promoting the expression of genes associated with anti-apoptosis. 3. Morphinone phosphorylated Akt, activating the CREB pathway and inducing the expression of Bcl-2. These results indicate that morphinone regulates gene expression via redox signaling and may be involved in analgesic tolerance.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

モルヒネの代謝については、これまでの数多くの研究から、多くの代謝物が単離・同定され、代謝物の鎮痛活性や毒性についても評価されているが、未解明の部分も多い。本研究課題では、親電子性を有するモルヒノンを介した直接的または間接的なシグナル伝達経路を同定し、モルヒノンの新たな生理活性物質としての役割を明らかにすることに成功した。モルヒノンのように耐性・生体防御への関与が示唆されるモルヒネ代謝物は明らかにされておらず、モルヒノンが耐性形成を軽減する薬剤開発のターゲットとなることが期待できる。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (15 results)

  • [Journal Article] Activation of Akt-cAMP response element-binding protein (CREB) signaling as an adaptive response to an electrophilic metabolite of morphine2024

    • Author(s)
      Kohei Matsuo, Shigeru Yamano, Akira Toriba, Kimihiko Matsusue, Yoshito Kumagai and Yumi Abiko
    • Journal Title

      Fundamental Toxicological Sciences

      Volume: -

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Activation of HSP90/HSF1 Signaling as an Adaptive Response to an Electrophilic Metabolite of Morphine2023

    • Author(s)
      Kohei Matsuo, Yumi Abiko, Shigeru Yamano, Kimihiko Matsusue, Yoshito Kumagai
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 46 Issue: 2 Pages: 334-337

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00531

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2023-02-01
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Activation of the Keap1/Nrf2 Pathway as an Adaptive Response to an Electrophilic Metabolite of Morphine2023

    • Author(s)
      Kohei Matsuo, Yumi Abiko, Shigeru Yamano, Akira Toriba, Kimihiko Matsusue, Yoshito Kumagai
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 46 Issue: 2 Pages: 338-342

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00543

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2023-02-01
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] PPARγ を介した脂肪肝発症に関与する microRNA の探索2024

    • Author(s)
      松尾 康平、坂口 愛、藍原 大甫、松末 公彦
    • Organizer
      日本薬学会第 144 年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂肪肝における adipogenin 遺伝子の発現制御 -C/EBPα の関与-2024

    • Author(s)
      藍原大甫、税所佑太、坂口愛、松尾康平、松末公彦
    • Organizer
      日本薬学会第 144 年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 2 型糖尿病モデルマウスの胃で高発現する機能未知 T2D1 遺伝子の発現制御メカニズム2024

    • Author(s)
      坂口愛、藍原大甫、松尾康平、松末公彦
    • Organizer
      日本薬学会第 144 年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Morphine の親電子性代謝物 Morphinone によるリン酸化を介した AKT/CREB 経路の活性化2023

    • Author(s)
      松尾康平、坂口愛、藍原大甫、松末公彦
    • Organizer
      フォーラム 2023 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂肪肝における Adig 遺伝子の発現解析 -PPARγ による発現制御-2023

    • Author(s)
      藍原大甫、中野明日香、橋本楓乃、坂口愛、松尾康平、松末公彦
    • Organizer
      フォーラム 2023 衛生薬学・環境トキシコロジー
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝 PPARγ の新規標的遺伝子 Gpnmb の発現制御メカニズム2023

    • Author(s)
      藍原大甫、浅田健人、坂口愛、松尾康平、松末公彦
    • Organizer
      第 40 回日本薬学会九州山口支部大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Liver PPARγ-dependent microRNA 1 が脂質代謝関連遺伝子の発現に与える影響2023

    • Author(s)
      松尾康平、中井悠貴、坂口愛、藍原大甫、松末公彦
    • Organizer
      第 40 回日本薬学会九州山口支部大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 機能未知 T2D1 遺伝子の発現調節機構の解析 - 2 型糖尿病モデルマウスの胃における高発現-2023

    • Author(s)
      坂口愛、藍原大甫、松尾康平、松末公彦
    • Organizer
      第 40 回日本薬学会九州山口支部大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Morphine の親電子性代謝物 Morphinone が第 1-3 相異物代謝関連遺伝子の発現に与える影響2023

    • Author(s)
      松尾 康平、坂口 愛、藍原 大甫、松末 公彦
    • Organizer
      日本薬学会第 143 年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪肝における Gpnmb 遺伝子の PPARγ による発現制御 -肝臓の脂肪蓄積における新規シグナル伝達経路-2023

    • Author(s)
      浅田健人、藍原大甫、平井貴壮、坂口愛、松尾康平、松末公彦
    • Organizer
      日本薬学会第 143 年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪肝で高発現する adipogenin 遺伝子の PPARγ による発現調節機構2023

    • Author(s)
      藍原大甫、中野明日香、橋本楓乃、坂口愛、松尾康平、松末公彦
    • Organizer
      日本薬学会第 143 年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Morphine の親電子性代謝物 Morphinone による異物代謝反応に関わる遺伝子群の発現亢進2022

    • Author(s)
      松尾 康平、藍原 大甫、松末 公彦
    • Organizer
      フォーラム 2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪肝で高発現する Osbpl3 遺伝子の PPARγ による発現調節機構2022

    • Author(s)
      藍原 大甫、高田 紘佑、橋本 楓乃、坂口 愛、松尾 康平、松末 公彦
    • Organizer
      フォーラム 2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Morphine の親電子性代謝物 Morphinone による AHR および NRF2 シグナルを介した異物代謝反応への影響2022

    • Author(s)
      松尾 康平、坂口 愛、藍原 大甫、松末 公彦
    • Organizer
      第 39 回日本薬学会九州山口支部大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 肝 PPARγ の新規標的遺伝子 Osbpl3 の発現制御メカニズム2022

    • Author(s)
      藍原 大甫、高田 紘佑、橋本 楓乃、坂口 愛、松尾 康平、松末 公彦
    • Organizer
      第 39 回日本薬学会九州山口支部大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2025-01-30  

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