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Molecular biological analysis of the mechanism of thrombus formation by impaired thrombomodulin binding of abnormal prothrombin

Research Project

Project/Area Number 22K15663
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 52010:General internal medicine-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

NAGAYA Satomi  金沢大学, 保健学系, 助教 (00882309)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Keywords異常トロンビン / アンチトロンビン抵抗性 / トロンボモジュリン抵抗性 / 血栓傾向 / 血栓形成 / 異常プロトロンビン / プロトロンビン / トロンボモジュリン結合障害 / 血栓症
Outline of Research at the Start

血液凝固因子トロンビンは血管内皮細胞上のトロンボモジュリンと結合し、抗凝固因子のプロテインCを活性化することで、抗凝固作用を発揮する。一方で、トロンボモジュリン結合障害(TMR:thrombomodulin resistance)を有する異常プロトロンビンが血栓症の原因となるのか、またその血栓形成の分子学的機構は未だ明らかではない。そこで本研究では、TMR型異常プロトロンビンの血栓形成機構をin vitroおよびin vivoで解析する。本研究によりTMR型異常プロトロンビンの血栓形成機序が解明されれば、現時点では原因不明とされる血栓症の診断や新しい治療薬の開発などに貢献できると期待される。

Outline of Final Research Achievements

Asymptomatic prothrombin (PT) Himi (compound heterozygotes of M380T and R431H) was identified in a family with congenital PT abnormalities. These recombinant PTs were generated and the molecular characteristics of the abnormal PTs were evaluated. M380T, with severely reduced coagulation activity, had ATR and TMR. R431H, with moderately decreased coagulation activity, had no ATR but had TMR. Thus, the bleeding tendency caused by the M380T and R431H mutations may have been balanced by the easily thrombogenic properties of ATR and TMR, making the proband asymptomatic.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、異常プロトロンビン (PT)の易血栓性の性質であるアンチトロンビン抵抗性 (ATR) とトロンボモジュリン抵抗性 (TMR)に着目した。異常PTは出血性や血栓性など相反する性質を有し、どちらの性質に偏るかによって、患者の臨床症状も様々である。PTおよびその活性化タンパク質であるトロンビンは、凝固関連因子との様々な相互作用を介して、止血作用、抗凝固作用、線維素溶解などを調節している。PT Himiで同定されたM380TとR431Hの特性を詳しく解析することにより、新しい血栓性素因の発見や、現時点では原因不明とされる血栓症の診断につながる可能性がある。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] Identification of two de novo variants causing inherited antithrombin deficiency by quantitative analysis of variant alleles2024

    • Author(s)
      Togashi Tomoki、Nagaya Satomi、Meguro-Horike Makiko、Matsumoto Haruto、Imai Yuta、Yamaguchi Koichi、Fujii Yoshinari、Moriya Haruka、Kikuchi Yuika、Yasuda Ibuki、Horike Shin-ichi、Morishita Eriko
    • Journal Title

      Thrombosis Research

      Volume: 233 Pages: 37-40

    • DOI

      10.1016/j.thromres.2023.11.016

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Protein S deficiency caused by cryptic splicing due to the novel intron variant c.346+5G>C in PROS12023

    • Author(s)
      Nagaya Satomi、Togashi Tomoki、Akiyama Masaharu、Imai Yuta、Matsumoto Haruto、Moriya Haruka、Meguro-Horike Makiko、Yasuda Ibuki、Kikuchi Yuika、Kuwajima Yamato、Horike Shin-ichi、Watanabe Atsushi、Morishita Eriko
    • Journal Title

      Thrombosis Research

      Volume: 229 Pages: 26-30

    • DOI

      10.1016/j.thromres.2023.06.020

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Functional analysis of two abnormal antithrombin proteins with different intracellular kinetics2023

    • Author(s)
      Imai Yuta、Nagaya Satomi、Araiso Yuhei、Meguro-Horike Makiko、Togashi Tomoki、Horike Shin-ichi、Kawasaki Hiroshi、Morishita Eriko
    • Journal Title

      Thrombosis Research

      Volume: 230 Pages: 18-26

    • DOI

      10.1016/j.thromres.2023.08.010

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A case of venous thromboembolism caused by protein C deficiency due to a novel gene mutation2022

    • Author(s)
      Noiri Jun-ichi、Matsuzoe Hiroki、Nagaya Satomi、Nishio Ryo、Matsumoto Daisuke、Takaishi Hiroshi、Morishita Eriko
    • Journal Title

      Journal of Cardiology Cases

      Volume: 26 Issue: 5 Pages: 360-363

    • DOI

      10.1016/j.jccase.2022.07.012

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    • Author(s)
      Imai Yuta、Nagaya Satomi、Araiso Yuhei、Meguro-Horike Makiko、Togashi Tomoki、Ohmori Kensho、Makita Yuka、Sato Eiichi、Yujiri Toshiaki、Nagamori Yuta、Horike Shin-ichi、Watanabe Atsushi、Morishita Eriko
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 117 Issue: 4 Pages: 523-529

    • DOI

      10.1007/s12185-022-03509-3

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      安田 芽生, Lopes Tiago J.S., Ferreira Marcos V., Alencar Brenno M., Rios Ricardo A., Rios Tatiane N., 長屋 聡美, 森下 英理子
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      長屋 聡美, 山口 孝一, 松井 杏沙佳, 津田 友秀, 森下 英理子
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      松本 陽斗, 長屋 聡美, 目黒 牧子, 今井 湧太, 竹川 清太郎, 築田 怜奈, 西野 優那, 冨樫 朋貴, 大森 健聖, 牧田 友香, 森屋 羽瑠雅, 奥野 隆祐, 堀家 慎一, 森下 英理子
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      菊池 結香, 牧田 友香, 長屋 聡美, 今井 湧太, 冨樫 朋貴, 大森 健聖, 安田 芽生, 松本 陽斗, 森屋 羽瑠雅, 目黒 牧子, 堀家 慎一, 森下 英理子
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      第45回日本血栓止血学会学術集会
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      安田 芽生, 長屋 聡美, 大森 健聖, 冨樫 朋貴, 今井 湧太, 森屋 羽瑠雅, 菊池 結香, 牧田 友香, 松本 陽斗, 目黒 牧子, 三浦 晃子, 堀家 慎一, 森下 英理子
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      桑島 大和, 長屋 聡美, 大森 健聖, 今井 湧太, 冨樫 朋貴, 牧田 友香, 松本 陽斗, 森屋 羽瑠雅, 安田 芽生, 菊池 結香, 神窪 勇一, 森下 英理子
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      第45回日本血栓止血学会学術集会
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  • [Presentation] Prothrombin Himiのアンチトロンビン抵抗性および活性化プロテインC経路障害の解明2023

    • Author(s)
      竹川清太郎,長屋聡美, 桑島大和, 今井湧太, 松本陽斗, 森屋羽瑠雅, 菊池結香, 安田芽生, 築田怜奈, 西野優那, 油井陸斗, 高村禅, 森下英理子
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      第47回北陸臨床病理集談会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 出血傾向を呈する異常プロトロンビンSegoviaの機能解析2023

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      桑島大和, 長屋聡美, 今井湧太, 松本陽斗, 森屋羽瑠雅, 菊池結香, 安田芽生, 竹川清太郎, 築田怜奈, 西野優那, 油井陸斗, 神窪勇一, 森下英理子
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      第47回北陸臨床病理集談会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 先天性アンチトロンビン欠乏症患者に同定された新規バリアントp. Tyr395Asnの分子病態解析2023

    • Author(s)
      築田怜奈, 長屋聡美, 松本陽斗, 今井湧太, 菊池結香, 安田芽生, 森屋羽瑠雅, 桑島大和, 竹川清太郎, 西野優那, 油井陸斗, 目黒牧子, 堀家慎一, 荒磯裕平, 森下英理子
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      第47回北陸臨床病理集談会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 遺伝性プロテインC欠乏症患者に同定された新規バリアントc.302G>T , p.Cys101Pheの症例報告2023

    • Author(s)
      油井陸斗, 安田芽生, 長屋聡美, 今井湧太, 松本陽斗, 菊池結香, 森屋羽瑠雅, 桑島大和, 竹川清太郎, 築田怜奈, 西野優那, 目黒牧子, 堀家慎一, 森下英理子
    • Organizer
      第47回北陸臨床病理集談会
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  • [Presentation] 新規バリアントp.Cys64*を有する遺伝性プロテインC欠乏症の一例2023

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      安田芽生, 油井陸斗, 長屋聡美, 今井湧太, 松本陽斗, 菊池結香, 森屋羽瑠雅, 桑島大和, 竹川清太郎, 築田怜奈, 西野優那, 目黒牧子, 堀家慎一, 森下英理子
    • Organizer
      第47回北陸臨床病理集談会
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  • [Presentation] 新規スプライシング異常に起因した遺伝性プロテインS欠乏症患者の病態解析2022

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      長屋 聡美, 冨樫 朋貴, 今井 湧太, 大森 健聖, 牧田 友香, 秋山 政晴, 目黒 牧子, 堀家 慎一, 渡邉 淳, 森下 英理子
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      Satomi Nagaya, Koichi Yamaguchi, Asaka Matsui, Tomohide Tsuda, Eriko Morishita
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      The 17th Cngress of Asian Society for Clinical Pathology and Laboratory Medicine
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  • [Presentation] Molecular characterization of a novel splicing mutation of the PROS1 gene causing inherited protein S deficiency2022

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      Tomoki Togashi, Satomi Nagaya, Makiko Meguro-Horike, Yuta Imai, Yuka Makita, Kensho Omori, Shin-Ichi Horike, Eriko Morishita
    • Organizer
      The 17th Cngress of Asian Society for Clinical Pathology and Laboratory Medicine
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Published: 2022-04-19   Modified: 2025-01-30  

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