| Project/Area Number |
22K15706
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / 超早期病態 / シナプス関連遺伝子 / 核酸医薬 / 超早期治療 |
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| Outline of Research at the Start |
ポリグルタミン病に対する核酸医薬開発が精力的に行われているが、治療を開始すべき時期や早期治療の有効性は明らかとなっていない。本研究では球脊髄性筋萎縮症のモデルマウスを用いて発達段階での超早期病態の解明を目指すとともに、アンチセンス核酸による超早期治療のエビデンスを確立することを目的とする。この研究によって、ポリグルタミン病や他の晩発性神経変性疾患に対する発達段階での治療可能性が示され、核酸医薬を用いた超早期治療法の開発につながることが期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study demonstrated nuclear accumulation of mutant androgen receptor (AR) in motor neurons during the neonatal period in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). We found that mutant AR induces hyperexcitability in neonatal motor neurons via elevation of synapse-related genes regulated by a transcription repressor, Rest. Further analyses revealed that mutant AR interferes with the repressor activity of Rest by altering its isoforms, resulting in the upregulation of synaptic genes. Furthermore, we showed that intracerebroventricular administration of antisense oligonucleotides that reduce mutant AR or regulate splicing of Rest ameliorates the transcriptional dysregulation, attenuating neuronal excitation and improved the disease phenotype.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、晩発性の疾患であるSBMAにおいても、新生仔期といった超早期に後の神経変性につながる運動ニューロンの過活動が生じていることを明らかとした点、および同時期のASOを用いた治療可能性を示した点で意義がある。また、発達段階における短期間の治療により、成人期以降の神経症状を緩和させるといった本研究で得られたproof of conceptは、SBMAなどのポリグルタミン病だけではなく、他の神経変性疾患にも応用可能であり、これまで根治的な治療法が開発されていない難治性神経疾患に対する、新たな治療戦略につながることが期待される。
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