患者神経細胞で高発現する早期病態因子に着目した球脊髄性筋萎縮症の病態解析

• Project/Area Number: 22K15739
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 小野寺 一成 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 助教 (80895772)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 球脊髄性筋萎縮症 / iPS細胞 / 運動ニューロン / 骨格筋 / 早期病態

Outline of Research at the Start

球脊髄性筋萎縮症（Spinal Bulbar Muscular Atrophy: SBMA）は、成人男性に発症する緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患で根治療法がない。SBMA患者由来iPS細胞由来運動ニューロンモデルを用いた病態解析で、in vitroでSBMAの早期病態を再現し、早期病態関連分子を複数同定した。SBMAの病態では骨格筋との相互作用（神経筋相互作用）が関与する神経変性も示唆されているため、本研究では、患者iPS細胞由来運動ニューロン、および運動ニューロンと骨格筋の共培養系を用いて、早期病態関連分子の受容体を介したSBMAの神経変性機序の解析を行う。

Outline of Annual Research Achievements

SBMA疾患特異的iPS細胞由来運動ニューロンにおけるトランスクリプトーム解析で同定した早期病態関連因子を、健常者運動ニューロンに強制発現することで、神経突起伸長の阻害や、細胞障害などの病態を再現することに成功した。またこれらの因子のshRNAを発現するノックダウンレンチウイルスを作成し、病態をレスキューすることに成功した。これらの因子の阻害薬を用いたレスキューを行っている。また早期病態因子の下流シグナルを同定し、阻害剤を用いた解析を行っており、SBMAの病態解析を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

同定した早期病態関連因子による運動ニューロンにおけるSBMAの病態の再現、レスキューを確認できており、おおむね順調に進捗していると考えられる。また早期病態因子の下流シグナルを複数同定できている。

Strategy for Future Research Activity

早期病態関連因子や同定した下流シグナルの阻害薬を用いた病態のレスキューの確認を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Simple and efficient differentiation of human iPSCs into contractible skeletal muscles for muscular disease modeling (2023)
  • Author(s): Rashid Muhammad Irfanur、Ito Takuji、Miya Fuyuki、Shimojo Daisuke、Arimoto Kanae、Onodera Kazunari、Okada Rina、Nagashima Takunori、Yamamoto Kazuki、Khatun Zohora、Shimul Rayhanul Islam、Niwa Jun-ichi、Katsuno Masahisa、Sobue Gen、Okano Hideyuki、Sakurai Hidetoshi、Shimizu Kazunori、Doyu Manabu、Okada Yohei
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 8146-8146
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34445-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
  • Journal Title: Science Advances Volume: 9 Issue: 31
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf6895
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] iPS細胞を用いた神経疾患研究 (2023)
  • Author(s): 岡田 洋平、伊藤 卓治、小野寺 一成
  • Journal Title: 日本臨床検査医学会誌 Volume: 71 Pages: 704-710
• [Journal Article] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients (2023)
  • Author(s): Nakamura R, Tohnai G, Nakatochi M,… Onodera K, Ito T, Okada Y, Okano H, Sobue G
  • Journal Title: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Volume: 94 Issue: 10 Pages: 816-824
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330851
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Elucidating early pathophysiology of spinal-bulbar muscular atrophy using disease-specific iPSCs (2023)
  • Author(s): 小野寺一成, 下門大祐, 石原康晴, 太田明伸, 宮冬樹, Rashid Muhammad Irfanur, 伊藤卓治, 岡田梨奈, 細川好孝, 道勇学, 祖父江元, 勝野雅央,岡野栄之,岡田洋平
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] A novel reporter, TDP-DiLuc, detects TDP-43 monomerization preceding TDP-43 pathology (2023)
  • Author(s): 大岩康太郎, 渡邊征爾, 小野寺一成, 井口洋平, 岡田洋平, 勝野雅央, 山中 宏二
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] EXPLORATION OF PATHOGENIC MOLECULES IN MOTOR NEURON DISEASE USING THE HUMAN IPSC-DERIVED NEUROMUSCULAR MODEL (2023)
  • Author(s): Ito T, Rashid MI, Onodera K, Okada R, Shimojo D, Tanaka S, Katsuno M, Sobue G, Doyu M, Okano H, Okada Y
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Establishment of a more efficient disease model for ALS using feeder-free disease specific iPSCs (2023)
  • Author(s): Khatun Z, Onodera K, Yamaguchi S, Okada R, Ito T, Rashid MI, Inoue H, Aoki M, Okano H, Doyu M, Okada Y
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 疾患特異的iPS細胞を用いた球脊髄性筋萎縮症（SBMA）の早期病態解明と治療開発 (2023)
  • Author(s): 小野寺一成、下門大祐、石原康晴、太田明伸、Muhammad Irfanur Rashid、伊藤卓治、岡田梨奈、細川好孝、道勇学、祖父江元、勝野雅央、岡野栄、岡田洋平
  • Organizer: 第22回再生医療学会総会
• [Presentation] 疾患iPS細胞由来神経・筋共培養モデルを用いた運動ニューロン疾患の神経・筋病態の解明 (2023)
  • Author(s): 伊藤卓治、RASHID Muhammad Irfanur、小野寺一成、岡田梨奈、下門大祐、田中智史、勝野雅央、祖父江元、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • Organizer: 第22回再生医療学会総会
• [Presentation] Establishment of a more efficient disease model for ALS using feeder-free disease specific iPSCs. (2023)
  • Author(s): Khatun Z, Onodera K, Yamaguchi S, Okada R, Ito T, Rashid MI, Inoue H, Aoki M, Okano H, Doyu M, Okada Y,
  • Organizer: 第22回再生医療学会総会
• [Presentation] Elucidating early pathophysiology of spinal-bulbar muscular atrophy using disease-specific iPSCs． (2022)
  • Author(s): Onodera K, Shimojo D, de Araujo Herculano B, Ishihara Y, Yoda M, Ota A, Yano M, Miya F, Rashid MI, Ito T, Okada R, Tsunoda T, Hosokawa Y, Doyu M, Sobue G, Katsuno M, Okano H, Okada Y,
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Establishment of a more efficient disease model for ALS using feeder-free disease specific iPSCs. (2022)
  • Author(s): Khatun Z, Onodera K, Yamaguchi S, Okada R, Ito T, Rashid MI, Inoue H, Aoki M, Okano H, Doyu M, Okada Y,
  • Organizer: 第33回日本末梢神経学会学術集会
• [Presentation] 疾患iPS細胞由来神経・筋共培養モデルを用いた運動ニューロン疾患の非細胞自律的神経変性を担う分子病態の解明 (2022)
  • Author(s): 伊藤卓治、RASHID Muhammad Irfanur、小野寺一成、岡田梨奈、下門大祐、田中智史、勝野雅央、祖父江元、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • Organizer: 第33回日本末梢神経学会学術集会