CD4+CD25+制御性T細胞を用いた統合失調症NMDA受容体機能異常の検出

Research Project

Project/Area Number	22K15772
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	吉川茜順天堂大学, 医学部, 准教授 (00816522)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords	統合失調症 / NMDA受容体 / 思春期 / 末梢血T細胞 / 早期診断 / 制御性T細胞 / 生物学的指標
Outline of Research at the Start	統合失調症は思春期に発症する精神疾患であるが、現行薬物療法は症候学的診断分類に基づく対症療法に留まり、分子病態を反映した診断/治療には至っていない。NMDA受容体機能低下仮説は本症の有力な病態仮説で網羅的ゲノム解析からも支持された。本研究では末梢血T細胞サブセットの一つCD4+CD25+制御性T細胞がNMDA受容体を発現し、統合失調症との疫学的非合併が示されている慢性関節リウマチにおいて、制御性T細胞のNMDA受容体機能阻害が症状改善を示すことから、制御性T細胞NMDA受容体が脳内同受容体機能を反映する可能性を着想し、CD4+CD25+制御性T細胞同受容体を用いた統合失調症の生物学的指標開発を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	統合失調症は思春期に発症後、生涯重篤な機能低下を来す精神疾患である。現行薬物療法は生物学的異種性を含む症候学的診断分類に基づく対症療法に留まり、分子病態を反映した診断/根治治療には至っていない。NMDA受容体機能低下仮説は本症の有力な病態仮説で網羅的ゲノム解析からも支持されている。本研究では統合失調症が慢性関節リウマチと疫学的非合併を認める事実から思春期のNMDA受容体構造変化である脳内NMDA受容体スイッチング異常が末梢血T細胞で起きているかを検証し、病態と直結する生物学的指標の探索を目的としている。今年度は患者および健常対照者の末梢血単核球より磁気ビーズを用いてCD4陽性T細胞を分離し、RNAシーケンス（Illumina NovaSeq 6000）による網羅的解析に必要な最少細胞数1×10^4細胞以上かつRNA500ngの収量を得られる系を確立した（CD4+CD25+の制御性T細胞は細胞数が少なく困難であった）。現在健常対照者5名のQuality checkを完了しており発現解析に進んでいる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 健常対照者および思春期統合失調症の患者を対象にRNAシーケンスの提出に至っており、当初の研究計画に沿って順調に進行していると考えている。
Strategy for Future Research Activity	今後、思春期発症統合失調症症例数および健常対照者数を増やし、RNAシーケンスによる発現解析を進める予定である。