| Project/Area Number |
22K15785
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
HIROSE Naoki 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (90830167)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 遺伝子発現ノイズ / 量的形質遺伝子座 / tnQTL / ドパミン作動性ニューロン / シングルセル解析 / 遺伝的リスク / 精神疾患 / 統合失調症 / iPS細胞 / 自己免疫疾患 / eQTL / 発現ノイズの量的形質遺伝子座 / セロトニン作動性ニューロン / ヒト / 発現ノイズ |
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| Outline of Research at the Start |
遺伝率が高い統合失調症などの精神疾患に関わる多数の座位が同定されてきたが、大部分の機能的な意義は不明である。近年、遺伝子発現の細胞間のばらつき（「発現ノイズ」）が、生物学的に重要であると明らかになった。
本研究では、精神疾患の遺伝的リスクと発現ノイズの関連を追究するために、精神疾患に深く関わるドパミン神経系に着目する。ヒトiPS細胞から作ったドパミン作動性ニューロンの細胞ごとの遺伝子発現と遺伝子型のデータ数百人分を解析し、発現ノイズの量的形質遺伝子座を網羅的に同定して精神疾患の関連遺伝子座位に有意に多く含まれるかを調べる。また、精神疾患モデル動物の脳における発現ノイズの調節障害も探索する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Although variation in gene expression among cells (“transcriptional noise”) has biological significance, how it is affected by genetic variants and what roles it plays in disorders remain elusive. This study aimed to explore association between transcriptional noise and the genetic risk of human psychiatric disorders. Analysis of genotype and single-cell RNA-seq data of iPS cells (donor N = ~215) determined more than 40,000 transcriptional noise quantitative trait loci (tnQTLs), which were enriched in cis-regulatory region of gene expression. Some tnQTLs are deemed as causative to the genetic risk of psychiatric disorders, suggesting that changes of transcriptional noise play roles in their pathophysiology.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまでのゲノムワイド関連解析によって、疾患の遺伝的リスクに関わるゲノムの多型が数多く見出されてきた。しかし、遺伝的リスクにつながる多型の大半は、遺伝子発現の量的形質遺伝子座（eQTL）ではないため、機能的に解釈できる多型は多くない。本研究の成果に基づき、発現ノイズの変化という新しい観点から多型と遺伝的リスクの関わりを機能的に解釈し、様々な疾患の分子病態を深く理解していけると考えられる。また、本研究にて同定したtnQTLは、発現ノイズの制御機構の理解にも役立てられる。
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