| Project/Area Number |
22K15795
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
古山 貴文 金沢医科大学, 医学部, 講師 (20802268)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ドーパミン / ファイバーフォトメトリー / TRAP / メチルフェニデート / ADHD |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、注意欠陥多動性障害(ADHD)モデル動物を対象に、前頭前皮質の神経動態の特性を解明することを目的とする。ADHDとは不注意、多動、衝動性の行動がある神経発達性精神障害であり、その症状により、周囲とコミュニケーションが取れず、いじめや社会的な差別が生じるため、ADHDの原因究明や治療法の確立は非常に重要である。本研究では、行動・ドーパミン濃度・神経活動を同時記録する実験環境を構築し、ADHDモデル動物を対象に実験を遂行する。本研究の成果から、ADHDモデル動物における前頭前皮質の神経動態の特性が明らかになり、新たな治療法の確立や、適切な薬の創出につながるだろう。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、行動・ドーパミン・神経活動を同時計測する実験環境を構築し、注意欠陥多動性障害(ADHD)モデル動物に適用することで、その症状と神経機構の連関を明らかにすることである。当該年度は、胎生期ニコチン暴露によるADHDモデルマウスを作製し、オープンフィールド(多動性)、崖回避行動(不注意、衝動性)、ケージ内行動量(多動性)を計測した。その結果、胎生期ニコチン暴露された個体は、不注意・多動性・衝動性が観測された。また、ADHD処方薬の薬効がある脳部位の同定のため、TRAPマウス(タモキシフェンによりc-fos陽性細胞にcreを発現させるマウス)を用いた実験を行った。その結果、メチルフェニデートを投与した個体では、前頭前皮質、前帯状回、線条体に強い発現を観測した。また、正常個体の前帯状回(ACC)にdLightとjRGECOを発現させ、連合学習時のドーパミンと神経活動を計測した。その結果、報酬による連合学習では活動が観測されず、罰による連合学習では、罰音とAirpuffにより神経活動は増加し、ドーパミン濃度は減少した。
2024年度は、ADHDモデルマウスの作製を続け、前頭前皮質や前帯状回のドーパミン・神経活動の連関を解明していく。さらに、TRAPとAi14(creに依存して、Tdtomatoを発現させ、赤色蛍光)マウスを用いてADHD発症時の脳部位の同定も行う。また、ADHD処方薬を投与した際のドーパミン・神経活動の関係性も明らかにし、ADHDの新たな治療薬の創出につながる知見を得ていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2022年度では、幼獣にドーパミン神経を変性させる6-OHDAを脳室内投与することでADHDモデルマウスを作製した。しかし、離乳後の発育が悪い個体がいた。そのため、2023年度では新たなモデル動物作製のために、胎生期ニコチン暴露によるADHDモデルマウスの作製を行った。メスのマウスにあらかじめニコチン(0.2mg/ml)と2%サッカリンを含有した水で給水し、交配させる。妊娠中もニコチン含有の給水を続け、その子供を用いて行動実験を行った。その結果、オープンフィールド(多動性)、崖回避行動(不注意、衝動性)、ケージ内行動量(多動性)において、不注意・多動性・衝動性が観測された。
2023年度では、TRAP(タモキシフェンによりc-fos陽性細胞にcreを発現させる)とAi14(creに依存して、Tdtomatoを発現させ、赤色蛍光する)の遺伝子を持つマウスを使用して、メチルフェニデートにより活動する脳部位の同定を行った。その結果、前頭前皮質、前帯状回、線条体に強い赤色蛍光が観測された。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度では、胎生期ニコチン暴露により強く活動するの部位の同定を行う。さらに、蛍光バイオセンサを用いて、同定した脳部位にdLightとjRGECOを発現させ、ADHD様行動をした際のドーパミンと神経活動の同時計測を行い、症状・ドーパミン・神経活動の連関を解明する。また、TRAP法を用いて、メチルフェニデートにより活動する細胞にjRGECOとdLightを発現させ、薬効がある際にどのようなドーパミン変化、神経活動変化があるかを明らかにする。
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