局所効果が全身へ波及する無機ナノ粒子併用免疫放射線治療戦略

• Project/Area Number: 22K15845
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 窪田 光 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60824208)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 金属ナノ粒子 / 放射線治療 / 免疫チェックポイント阻害剤 / アブスコパル効果 / 免疫放射線治療

Outline of Research at the Start

放射線治療と免疫チェックポイント阻害剤を併用した免疫放射線治療の抗腫瘍効果の増強を目指して、過酸化チタンナノ粒子（Titanium peroxide nanoparticle：TiOxNPs）に注目した。TiOxNPsは放射線照射により大量の活性酸素種産生を導く。この効果は腫瘍細胞の免疫原性細胞死の引き金となり、腫瘍抗原の大量放出を生じる。腫瘍抗原を認識した腫瘍選択的細胞傷害性T細胞は局所効果のみではなく、全身へのアブスコパル効果が期待できる。本研究ではTiOxNPsを免疫放射線治療に併用しアブスコパル効果を誘導する、世界初の新規免疫放射線増感戦略を提案する。

Outline of Annual Research Achievements

近年、放射線治療の技術的進歩は目覚ましく、強度変調放射線治療などの線量集中性向上や有害反応の軽減が実現されつつあるものの、特に局所進行がんでは治癒が困難な症例もしばしば経験する。しかし、近年免疫チェックポイント阻害剤が出現し、標準的な化学療法、放射線治療に併用する事で難治癌への治療成績改善が示され、さらなる新規治療開発が期待されている。我々のグループは放射線と併用することで大量の活性酸素を産生し、放射線増感効果を著明に増加させる過酸化チタンナノ粒子の開発に成功している。過酸化チタンナノ粒子は放射線照射により大量のROS を発生させることで放射線増感効果を得る。ROSは腫瘍免疫表現型を変化させることが示唆されており、免疫チェックポイント阻害剤の効果が増強する可能性がある。つまり、放射線治療と過酸化チタンナノ粒子に免疫チェックポイント阻害剤を併用することで、照射局所の治療効果を増強し、さらに免疫活性化により全身的なアブスコパル効果を誘導する新規免疫放射線治療戦略を確立することが本研究の目的である。3者併用療法（放射線治療＋過酸化チタンナノ粒子＋免疫チェックポイント阻害剤）の効果に関してin vivoで評価を行い、各治療法単独あるいは2者併用群と比較して、3者併用療法で著名な腫瘍増殖抑制効果を認めた。さらに3者併用療法に抗CD8抗体を併用する事で、その効果が減弱する事が判明した。つまり、腫瘍浸潤CD8陽性リンパ球がこの治療には欠かせない要素であることが示唆された。さらに治療後の腫瘍をフローサイトメトリーで評価を行い、3者併用療法において腫瘍浸潤CD8陽性リンパ球の著名な増加を認めた。CD8陽性腫瘍浸潤リンパ球の増加が様々な癌種で予後良好因子と知られており、3者併用療法の有効性をより強く示唆するものであった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在、本研究課題は概ね順調に進展している。
In vivoでの3者併用療法（過酸化チタンナノ粒子、放射線治療、免疫チェックポイント阻害剤）による照射局所における抗腫瘍効果は一定の実験結果が得られている。また、フローサイトメトリー解析により、照射腫瘍内に浸潤したリンパ球数やその分画を明らかにすることができた。また、腫瘍組織免疫染色でPDL1やケモカインの増強が確認されつつある。全体として、当初予想していた抗腫瘍効果や腫瘍免疫表現型の変化を確認できている。

Strategy for Future Research Activity

上述の通り、照射局所における抗腫瘍効果や腫瘍の免疫表現型変化を捉える事に成功している。今後はこのような照射局所の免疫表現型変化が全身性にはどのような変化をもたらすのかという点について研究を進めていく。特に二次リンパ組織における免疫応答を確認する。
研究推進のため本分野に精通した神戸大学放射線腫瘍科の研究者にも協力、助言を依頼する。

Research Products

• [Journal Article] Comparison of passive-scattered and intensity-modulated proton beam therapy of craniospinal irradiation with proton beams for pediatric and young adult patients with brain tumors (2023)
  • Author(s): Fukumitsu Nobuyoshi、Kubota Hikaru、Demizu Yusuke、Suzuki Takeshi、Hasegawa Daiichiro、Kosaka Yoshiyuki、Kawamura Atsufumi、Soejima Toshinori
  • Journal Title: Japanese Journal of Radiology Volume: 42 Issue: 2 Pages: 182-189
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01499-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Radiomics and dosiomics for predicting complete response to definitive chemoradiotherapy patients with oesophageal squamous cell cancer using the hybrid institution model (2023)
  • Author(s): Kawahara Daisuke、Murakami Yuji、Awane Shota、Emoto Yuki、Iwashita Kazuma、Kubota Hikaru、Sasaki Ryohei、Nagata Yasushi
  • Journal Title: European Radiology Volume: 34 Issue: 2 Pages: 1200-1209
  • DOI: 10.1007/s00330-023-10020-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of Craniospinal Irradiation Using Proton Beams According to Irradiation Method and Initial Experience Treating Pediatric Patients (2023)
  • Author(s): Fukumitsu Nobuyoshi、Kubota Hikaru、Mima Masayuki、Demizu Yusuke、Suzuki Takeshi、Hasegawa Daiichiro、Kosaka Yoshiyuki、Kawamura Atsufumi、Soejima Toshinori
  • Journal Title: Advances in Radiation Oncology Volume: 8 Issue: 5 Pages: 101251-101251
  • DOI: 10.1016/j.adro.2023.101251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Income and Employment of Patients at the Start of and During Follow-up After Palliative Radiation Therapy for Bone Metastasis (2023)
  • Author(s): Shirato H,Harada H,Iwasaki Y,Notsu A,Yamada K,Uezono H,Koide Y,Wada H,Kubota H,Shikama N,Yamazaki T,Ito K,Heianna J,Okada Y,Tonari A,Takahashi S,Kosugi T,Ejima Y,Katoh N,Yoshida K,Komiyama T,Uchida N,Miwa M,Watanabe M,Nagakura H,Saito T,Ikeda H,Asakawa I,Seiichiro T,Takahashi T,Shigematsu N
  • Journal Title: Advances in Radiation Oncology Volume: 8 Issue: 4 Pages: 101205-101205
  • DOI: 10.1016/j.adro.2023.101205
• [Journal Article] Prognostic Value of Radiomics Analysis of Skeletal Muscle After Radical Irradiation of Esophageal Cancer (2023)
  • Author(s): IWASHITA KAZUMA、KUBOTA HIKARU、NISHIOKA RIKU、EMOTO YUKI、KAWAHARA DAISUKE、ISHIHARA TAKEAKI、MIYAWAKI DAISUKE、NISHIBUCHI IKUNO、NAGATA YASUSHI、SASAKI RYOHEI
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 43 Issue: 4 Pages: 1749-1760
  • DOI: 10.21873/anticanres.16328
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HDR-brachytherapy for accelerated partial breast irradiation: Long-term experience from a Japanese institution (2023)
  • Author(s): Yoshida K、Kotsuma T、Takaoka Y、Tamenaga S、Yamazaki H、Nose T、Murakami N、Inaba K、Akiyama H、Masui K、Takenaka T、Kubota H、Tselis N、Masuda N、Yasojima H、Takeda M、Mano M、Nakamura S、Utsunomiya K、Tanigawa N、Tanaka E
  • Journal Title: Journal of Contemporary Brachytherapy Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1-8
  • DOI: 10.5114/jcb.2023.125579
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Incidence of and risk factors for non-hematologic toxicity with combined radiotherapy and CDK4/6 inhibitors in metastatic breast cancer using dose-volume parameters analysis: a multicenter cohort study (2022)
  • Author(s): Kawamoto Terufumi、Shikama Naoto、Imano Nobuki、Kubota Hikaru、Kosugi Takashi、Sekii Shuhei、Harada Hideyuki、Yamada Kazunari、Naoi Yutaka、Miyazawa Kazunari、Hirano Yasuhiro、Wada Yuki、Tonari Ayako、Saito Tetsuo、Uchida Nobue、Araki Norio、Nakamura Naoki
  • Journal Title: Breast Cancer Volume: 30 Issue: 2 Pages: 282-292
  • DOI: 10.1007/s12282-022-01422-5
• [Journal Article] CT-based image-guided brachytherapy in uterine cervical cancer: Effect of tumor dose and volume on local control (2022)
  • Author(s): Uezono Haruka、Tsujino Kayoko、Inoue Yuko、Kajihara Akifumi、Marudai Mitsuru、Bessho Ryosuke、Sekii Shuhei、Kubota Hikaru、Yamaguchi Satoshi、Ota Yosuke
  • Journal Title: Brachytherapy Volume: 21 Issue: 6 Pages: 814-822
  • DOI: 10.1016/j.brachy.2022.08.012
• [Presentation] 頭頸部粘膜悪性黒色腫に対する陽子線治療＋adjuvant Nivolumab療法 (2023)
  • Author(s): 瓜生開人、出水祐介、窪田光、美馬正幸、福光延吉、今村善宣、明石昌也、副島俊典
  • Organizer: 第47回日本頭頸部癌学会総会・学術講演会
• [Presentation] 小児骨軟部肉腫症例に対する吸収性スペーサー留置併用陽子線治療：神戸陽子線センターにおける経験 (2023)
  • Author(s): 出水祐介、窪田光、美馬正幸、福光延吉、鈴木毅、福本巧、佐々木良平、副島俊典
  • Organizer: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 陽子線による全脳全脊髄照射の照射方法別比較と小児患者に対する初期経験 (2023)
  • Author(s): 福光延吉, 窪田光 ,美馬正幸 ,出水祐介 ,鈴木毅 ,長谷川大一郎 ,小阪嘉之,河村淳史, 副島俊典
  • Organizer: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 神戸陽子線センター開設5年間の小児がん治療経験 (2023)
  • Author(s): 副島俊典、窪田光、美馬正幸、出水祐介、福光延吉、鈴木毅、小阪嘉之、長谷川大一郎、河村淳史、沖本智昭、徳丸直郎
  • Organizer: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 脱分化型脂肪肉腫に対する粒子線治療成績 (2022)
  • Author(s): 窪田光、出水祐介、美馬正幸、福光延吉、鈴木毅、ノル・シャズリナ、高端大希、朴成哲、松尾圭朗、寺嶋千貴、徳丸直郎、沖本智昭、副島俊典
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
• [Presentation] 腎癌骨転移に対する放射線治療とゾレドロン酸併用療法による局所制御効果の検討 (2022)
  • Author(s): 窪田 光、原田 英幸、鹿間 直人、斉藤 哲雄、和田 仁、早川 和重、野崎 美和子、山田 和成、内田 伸恵、永倉 久泰、中村 直樹
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 脱分化型脂肪肉腫に対する粒子線治療成績 (2022)
  • Author(s): 窪田光、出水祐介、美馬正幸、福光延吉、ノル・シャズリナ、高端大希、朴成哲、松尾圭朗、寺嶋千貴、徳丸直郎、沖本智昭、副島俊典
  • Organizer: 第6回日本サルコーマ治療研究学会学術集会