| Project/Area Number |
22K15857
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
橋本 拓磨 東北大学, 医学系研究科, 講師 (50799145)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 低酸素 / がん細胞 / がん幹細胞 / DNA修復酵素 / 放射線抵抗性 / DNA-PKcs / Akt / DNA修復因子 / 癌細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
癌の放射線治療において低酸素細胞は放射線抵抗性抵抗性であり、その存在が放射線治療成績に大きな影響を与える。研究代表者らは、低酸素状態でDNA修復酵素であるDNA-PKcs、ATMが活性化すること、ATMの活性化はエネルギーバランスセンサーAMPK/転写因子Sp1により制御されること、AMPKの抑制により低酸素状態の腫瘍細胞を選択的に放射線増感できることを明らかにした。しかし、通常酸素下の感受性までには戻らず、DNA-PKcsやAkt情報伝達経路の関与が考えられた。これらの解明により、効果的に腫瘍細胞を放射線増感させることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
固形の腫瘍では、不十分な腫瘍血管の成長により低酸素の微小環境が生じる。低酸素細胞は放射線抵抗性を示し、がん治療成績の低下の原因の一つとされている。これまでに研究代表者は、エネルギーバランスセンサーAMPK/転写因子Sp1/DNA二重鎖切断修復酵素ATMが、低酸素状態の癌細胞の放射線抵抗性に寄与していることを明らかにしてきた。しかし、AMPKの発現抑制のみでは通常酸素下の感受性までには戻らなかった。本研究では、AMPK/Sp1/ATMとは異なる作用機序の探索を目的としている。
研究代表者は、低酸素で活性化する一方で、AMPKの発現抑制に応答しないDNA二重鎖切断修復酵素DNA-PKcsおよび生存シグナルAktに着目した。本年度は、重度な低酸素状態のヒト神経膠腫細胞株T98GまたはA172を用いてDNA-PKcsおよびAktを制御する上流因子を探索し、その上流因子が細胞の放射線抵抗性に与える影響を解析した。その結果、神経膠芽腫において予後不良に関与することが指摘されている遺伝子Aが、DNA-PKcsおよびAktの活性化を制御していることが示唆された。さらに、遺伝子Aの発現抑制により、低酸素において放射線被照射後のコロニー形成能が低下した。これらの結果から、低酸素細胞では、遺伝子AがDNA-PKcsおよびAktの活性化を制御し、放射線抵抗性を向上させることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究により、低酸素状態の神経膠芽腫株において、DNA-PKcsおよびAktの活性化を制御している上流因子Aが同定された。また、遺伝子Aの発現抑制では、AMPKの活性化は抑制されなかったことから、これまで明らかにしてきたAMPK/Sp1/ATMとは異なった新規のシグナル伝達経路であることが示唆される。さらに、遺伝子Aの発現抑制によって放射線感受性が増感したことから、遺伝子Aが癌細胞の放射線抵抗性の新たな分子標的となりうると考えられ、がんの放射線治療において重要な発見につながる可能性がある。予定していた研究計画の一部について、まだ検証が十分ではない項目があるが、おおむね当初の計画どおりに進んでいると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子AがDNA-PKcsおよびAktを介して、放射線抵抗性に寄与していることが示唆された。今後は、遺伝子Aがどのような細胞応答を介して低酸素細胞の生存に寄与しているかを明らかにするために、アポトーシスや細胞周期、DNA修復能への影響を解析する予定である。また、臨床への応用を考慮し、遺伝子Aの機能を阻害する薬剤の探索、およびAMPK阻害剤との併用による放射線増感について解析する。
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