放射線治療による好中球細胞外トラップを介した遠隔転移のメカニズム解明と予防法開発

• Project/Area Number: 22K15864
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中島 良太 京都大学, 医学研究科, 助教 (90802778)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 好中球細胞外トラップス / NETs / 遠隔転移 / 放射線治療 / 好中球細胞外トラップ

Outline of Research at the Start

好中球細胞外トラップス(neutrophil extracellular traps; NETs)とは、好中球が自らのクロマチン構造を細胞外に放出し、細菌などを絡め取って殺菌する生体防御反応である。一方、がん患者でもNETs形成が亢進し、がんの遠隔転移を促進させていることが知られている。 本研究では、実験用マウスを用いて、放射線治療に伴う炎症反応、中でもNETs形成が、がんの遠隔転移に及ぼす影響やメカニズムを解明し、遠隔転移に対する新規予防法を開発し、がん治療の成績向上を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

近年、刺激を受けた好中球が自身のクロマチン構造である好中球細胞外トラップス（Neutrophil extracellular traps; NETs）を放出するという現象が、がん患者においても起こっていて、がんの遠隔転移を促進させていることが分かってきた。本研究では、がんに対する三大治療の１つである放射線治療が肺などの臓器にNETsを引き起こすことで、がんの遠隔転移を促進させている可能性を検討する。また、そのメカニズムを解明することで、がん遠隔転移を予防する方法を確立することを目標としている。
申請者は、マウスへの放射線照射によって肺内にNETsが生じることを見いだした。しかしながら、マウス肺の抽出液中のNETsをdsDNA抗体による免疫沈降法で回収し、サンプル内のシトルリン化ヒストンH3（NETs特異的マーカー）をウェスタンブロットで定量したところ、放射線照射によって生じたマウス肺内NETsの線量依存性は明らかではなかった。
一方で、NETs形成を抑制する新規薬剤が発見することができ、in vitroにおいて、ヒト好中球のNETs抑制効果を認めた。現在、in vivoにおいて、この薬剤がマウスの肺転移を抑制するかどうかを確かめるための実験条件の最適化を行っている。
さらに、NETsが遠隔転移を引き越すメカニズムを検討するために、NETsと共におこる様々なサイトカインの定量を行ったところ、複数の炎症を誘導する因子が同定できた。今後は、これらの因子と遠隔転移の関係についても検討を行う予定としている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

放射線治療によるNETs形成については、起こることが確認されているものの、線量依存性がはっきりせず、放射線照射によって惹起された炎症によるものと考えられる。このため、研究の主目的をNETsを標的とした遠隔転移予防法にシフトする必要があったため。

Strategy for Future Research Activity

in vitroにおいて、NETsの抑制効果のある薬剤を発見したことにより、in vivoにおける本薬剤の遠隔転移抑制効果を確認する予定としている。
また、NETs形成と共に放出されるサイトカイン群についても、それらのサイトカインがマウスの体内でどのような現象が引き起こすのか、またがん細胞に対してどのような影響を与えるのかについて検討を加える予定としている。