| Project/Area Number |
22K15874
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
Sakai Takayuki 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究員 (40881925)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | ヒートショックプロテイン90 / HSP90 / PETイメージング / 神経変性疾患 / 脳PETイメージング / 脳 / アルツハイマー病 / レビー小体病 |
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| Outline of Research at the Start |
生体内でタンパクの品質管理を行っているヒートショックプロテイン90（HSP90）を標的とする脳PETイメージングを開発し、神経変性疾患の創薬や病態評価に役立てることを目指す。アルツハイマー病やレビー小体病のような神経変性疾患では、タウタンパクやアミロイドβタンパク、αシヌクレインなどの異常凝集・沈着が起こり、神経が障害される。HSP90は、アルツハイマー病におけるタウ凝集やレビー小体病におけるαシヌクレイン凝集に影響を及ぼしている。本研究では、HSP90を標的とする新たなPETリガンドを設計・合成し、脳内におけるHSP90密度を病態モデルの生体内で評価を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
We focused on BIIB021's structure as a lead compound among a group with high HSP90 inhibitory activity, designing and synthesizing the PET imaging ligand [11C]BIIB021. We assessed [11C]BIIB021's affinity for HSP90 through a binding assay and evaluated brain uptake and specific binding via in vivo PET imaging and blocking studies. Subsequently, we evaluated the specific binding of [11C]NCGG801 through autoradiography of rat and human brain sections. As a result, [11C]BIIB021 was successfully synthesized and found to bind specifically to HSP90 in rat brain homogenate with high affinity to HSP90α and HSP90β using recombinant proteins. [11C]BIIB021 showed good uptake and specific binding to rat brain. Autoradiography revealed high-affinity binding of [11C]BIIB021 to rat and human brain slices, with particularly increased affinity observed in multiple system atrophy. These findings suggest that [11C]BIIB021 is a promising brain PET imaging ligand targeting HSP90.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ヒートショックプロテイン（HSP）90はタンパク質代謝に直接関与するシャペロンタンパク質であり、神経変性疾患の脳では発言量に変化が生じることや、疾患関連タンパク質と共局在することなどが報告されている。よって、本研究で開発した[11C]BIIB021を用いることにより、アルツハイマー病やレビー小体病のなどの病理学的所見と相関した生体イメージングができる可能性がある。[11C]BIIB021は、ヒトを対照とした新規のうPETイメージングリガンドとして活用できる可能性があり、HSP90と各疾患の関係について評価するツールとなりえる。よって、本研究は学術的・社会的意義を有する。
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