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大頭症を伴う多発奇形症候群の遺伝学的原因の探索

Research Project

Project/Area Number 22K15901
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

藤田 京志  横浜市立大学, 医学部, 助教 (20805113)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Keywords難治性てんかん / 体細胞変異 / 次世代シークエンス / 単一遺伝子疾患
Outline of Research at the Start

大頭症を認める多発奇形症候群の一部の患者群には原因遺伝子としてPI3K/AKTパスウェイに関連した遺伝子が報告されている。申請者らはこれまでにこれらの症候群の症例に加え大頭症を認める他の多発奇形症候群の症例に対し全エクソーム解析を実施し、生殖細胞系列・体細胞バリアントの解析を行ったが、約50%の症例においては原因となるバリアントが検出されていない。未解決症例に対し、様々な次世代シークエンス技術を駆使して、新規疾患原因遺伝子の同定を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

昨年度全エクソームが解析中であった3例のうち2例はすでに報告のある原因遺伝子を検出し、残りの1例は未解決となった。また、昨年度全エクソーム解析で原因となるバリアントが同定されていない16症例に対して実施した、血液由来DNAを用いたPI3K/AKTパスウェイの遺伝子のターゲットシークエンスによるディープシークエンスで、2症例で候補に残っていたPIK3CA遺伝子のバリアントは共に血液にバリアントアレル頻度が約0.7%であることが確認できた。また、過去に全エクソーム解析を行った症例に対して遺伝子情報や文献情報の更新を行い、見直したところ1例において報告数の少ない遺伝子のバリアントを検出した。他施設で当該遺伝子のバリアントを有する症例の情報を集積していないか確認したところ、海外の1施設で集積していたため、共同研究することとなった。
今年度は新たに3例の大頭症を有する症例を集積した。そのうち2例で手術脳組織サンプルが得られ、そのDNAを使用してターゲットシークエンスを実施し原因バリアントをPTENとPIK3CA遺伝子に同定した。残りの1症例は現在全エクソームで解析中である。
全エクソームやターゲットシークエンスによる解析で候補バリアントが検出されなかった症例のうちDNA量が十分残っていた10家系に対しショートリードシークエンスの全ゲノム解析を実施した。コード領域内には疾患原因と考えられるバリアントは検出されなかったため、5’非翻訳領域のupstream Open Reading Frame (uORF) に着目して解析を行ったが、疾患原因と考えられるバリアントは検出されなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

以前から集積していた症例に対して予定していた、全エクソーム解析、ターゲットシークエンス、ショートリードシークエンサーによる全ゲノム解析は終了し、DNA残量のある7例に対してロングリードシークエンサーによる全ゲノム解析を行っているところである。また、これまでに2症例で報告例の少ない遺伝子のバリアントを全エクソーム解析で検出し、それぞれ他施設と共同研究を行っている。

Strategy for Future Research Activity

新規症例に対してはこれまでに行ってきた全エクソーム解析またはターゲットシークエンスから解析を実施する。ショートリードシークエンサーによる全ゲノム解析はエクソンから離れたイントロン (deep intron) 領域に着目して解析を行う。ロングリードシークエンサーによる全ゲノム解析では染色体構造異常に着目していく。また、報告数の少ない遺伝子のバリアントや新規原因遺伝子が新たに検出された場合には共同研究または学会、論文により研究成果を報告する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2024 2023

All Journal Article (16 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 16 results,  Open Access: 8 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Progressive myoclonic epilepsy as an expanding phenotype of NGLY1-associated congenital deglycosylation disorder: A case report and review of the literature2024

    • Author(s)
      Sonoda Y, Fujita A, Torio M, Mukaino T, Sakata A, Matsukura M, Yonemoto K, Hatae K, Ichimiya Y, Chong PF, Ochiai M, Wada Y, Kadoya M, Okamoto N, Murakami Y, Suzuki T, Isobe N, Shigeto H, Matsumoto N, Sakai Y, Ohga S
    • Journal Title

      Eur J Med Genet

      Volume: 67 Pages: 104895-104895

    • DOI

      10.1016/j.ejmg.2023.104895

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A heterozygous germline deletion within USP8 causes severe neurodevelopmental delay with multiorgan abnormalities2024

    • Author(s)
      Sakamoto M., Kurosawa K., Tanoue K., Iwama K., Ishida F., Watanabe Y., Okamoto N., Tsuchida N., Uchiyama Y., Koshimizu E., Fujita A., Misawa K., Miyatake S., Mizuguchi T. and Matsumoto N.
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 69 Issue: 2 Pages: 85-90

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01209-2

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel missense variants cause intermediate phenotypes in the phenotypic spectrum of SLC5A6-related disorders2024

    • Author(s)
      Utsuno Y., Hamada K., Hamanaka K., Miyoshi K., Tsuchimoto K., Sunada S., Itai T., Sakamoto M., Tsuchida N., Uchiyama Y., Koshimizu E., Fujita A., Miyatake S., Misawa K., Mizuguchi T., Kato Y., Saito K., Ogata K. and Matsumoto N.
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 69 Issue: 2 Pages: 69-77

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01206-5

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Brain mosaicism of hedgehog signalling and other cilia genes in hypothalamic hamartoma2023

    • Author(s)
      Green TE, Fujita A, Ghaderi N, Heinzen EL, Matsumoto N, Klein KM, Berkovic SF, Hildebrand MS
    • Journal Title

      Neurobiol Dis

      Volume: 185 Pages: 106261-106261

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2023.106261

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Biallelic structural variations within FGF12 detected by long-read sequencing in epilepsy2023

    • Author(s)
      Ohori S., Miyauchi A., Osaka H., Lourenco C. M., Arakaki N., Sengoku T., Ogata K., Honjo R. S., Kim C. A., Mitsuhashi S., Frith M. C., Seyama R., Tsuchida N., Uchiyama Y., Koshimizu E., Hamanaka K., Misawa K., Miyatake S., Mizuguchi T., Saito K., Fujita A. and Matsumoto N.
    • Journal Title

      Life Sci Alliance

      Volume: 6 Issue: 8 Pages: e202302025-e202302025

    • DOI

      10.26508/lsa.202302025

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Incomplete hippocampal inversion in patients with mutations in genes involved in sonic hedgehog signaling2023

    • Author(s)
      Higashijima Takefumi、Shirozu Hiroshi、Saitsu Hirotomo、Sonoda Masaki、Fujita Atsushi、Masuda Hiroshi、Yamamoto Tetsuya、Matsumoto Naomichi、Kameyama Shigeki
    • Journal Title

      Heliyon

      Volume: 9 Issue: 4 Pages: e14712-e14712

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2023.e14712

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Long-read sequencing revealing intragenic deletions in exome-negative spastic paraplegias2023

    • Author(s)
      Fukuda H., Mizuguchi T., Doi H., Kameyama S., Kunii M., Joki H., Takahashi T., Komiya H., Sasaki M., Miyaji Y., Ohori S., Koshimizu E., Uchiyama Y., Tsuchida N., Fujita A., Hamanaka K., Misawa K., Miyatake S., Tanaka F. and Matsumoto N.
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 68 Issue: 10 Pages: 689-697

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01170-0

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic and clinical features of pediatric-onset hereditary spastic paraplegia: a single-center study in Japan2023

    • Author(s)
      Ikeda A, Kumaki T, Tsuyusaki Y, Tsuji M, Enomoto Y, Fujita A, Saitsu H, Matsumoto N, Kurosawa K, Goto T
    • Journal Title

      Front Neurol

      Volume: 14 Pages: 1085228-1085228

    • DOI

      10.3389/fneur.2023.1085228

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Complete SAMD12 repeat expansion sequencing in a four-generation BAFME1 family with anticipation2023

    • Author(s)
      Mizuguchi T., Toyota T., Koshimizu E., Kameyama S., Fukuda H., Tsuchida N., Uchiyama Y., Hamanaka K., Fujita A., Misawa K., Miyatake S., Adachi H. and Matsumoto N.
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 68 Issue: 12 Pages: 875-878

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01187-5

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A case of epilepsy with myoclonic atonic seizures caused by SLC6A1 gene mutation due to balanced chromosomal translocation2023

    • Author(s)
      Mori Tatsuo、Sakamoto Masamune、Tayama Takahiro、Goji Aya、Toda Yoshihiro、Fujita Atsushi、Mizuguchi Takeshi、Urushihara Maki、Matsumoto Naomichi
    • Journal Title

      Brain and Development

      Volume: - Issue: 7 Pages: 395-400

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2023.03.001

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Heterozygous c.175C>T variant in PURA gene causes severe developmental delay2023

    • Author(s)
      Noda Y, Kido J, Misumi Y, Sugawara K, Ohori S, Fujita A, Matsumoto N, Ueda M, Nakamura K
    • Journal Title

      Clin Case Rep

      Volume: 11 Issue: 9

    • DOI

      10.1002/ccr3.7779

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neonatal developmental and epileptic encephalopathy with movement disorders and arthrogryposis: A case report with a novel missense variant of SCN1A2023

    • Author(s)
      Okubo Y, Shibuya M, Nakamura H, Kawashima A, Kodama K, Endo W, Inui T, Togashi N, Aihara Y, Shirota M, Funayama R, Niihori T, Fujita A, Nakayama K, Aoki Y, Matsumoto N, Kure S, Kikuchi A, Haginoya K
    • Journal Title

      Brain Dev

      Volume: 45 Issue: 9 Pages: 505-511

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2023.06.009

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel homozygous CHMP1A variant arising from segmental uniparental disomy causes pontocerebellar hypoplasia type 82023

    • Author(s)
      M. Sakamoto, T. Shiiki, S. Matsui, N. Okamoto, E. Koshimizu, N. Tsuchida, Y. Uchiyama, K. Hamanaka, A. Fujita, S. Miyatake, K. Misawa, T. Mizuguchi and N. Matsumoto
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 68 Issue: 4 Pages: 247-253

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01098-x

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distal arthrogryposis in a girl arising from a novel TNNI2 variant inherited from paternal somatic mosaicism2023

    • Author(s)
      R. Seyama, Y. Uchiyama, Y. Kaneshi, K. Hamanaka, A. Fujita, N. Tsuchida, E. Koshimizu, K. Misawa, S. Miyatake, T. Mizuguchi, S. Makino, A. Itakura, N. Okamoto and N. Matsumoto
    • Journal Title

      J Hum Genet

      Volume: 68 Issue: 5 Pages: 363-367

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01117-x

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synchronous heart rate reduction with suppression‐burst pattern in <i>KCNT1</i> ‐related developmental and epileptic encephalopathies2023

    • Author(s)
      Yamamoto Kaoru、Baba Shimpei、Saito Takashi、Nakagawa Eiji、Sugai Kenji、Iwasaki Masaki、Fujita Atsushi、Fukuda Hiromi、Mizuguchi Takeshi、Kato Mitsuhiro、Matsumoto Naomichi、Sasaki Masayuki
    • Journal Title

      Epilepsia Open

      Volume: - Issue: 2 Pages: 651-658

    • DOI

      10.1002/epi4.12705

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An integrated genetic analysis of epileptogenic brain malformed lesions2023

    • Author(s)
      Atsushi Fujita et al.
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 33-33

    • DOI

      10.1186/s40478-023-01532-x

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Genetic analysis of epileptogenic brain lesions2023

    • Author(s)
      Fujita A, Kato M, Sugano H, Iimura Y, Suzuki H, Tohyama J, et al.
    • Organizer
      The European Human Genetics Conference 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Detection of somatic variants in epileptogenic brain lesions2023

    • Author(s)
      Fujita A, Kato M, Sugano H, Iimura Y, Suzuki H, Tohyama J, et al.
    • Organizer
      The 68th Annual Meeting of the Japan Society of Human Genetics
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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