Identification of Specific Autoantibodies and Autoantigens in Pediatric Patients with Ulcerative Colitis

• Project/Area Number: 22K15919
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Hiejima Eitaro 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60773520)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 小児潰瘍性大腸炎 / 抗インテグリンαvβ6自己抗体 / クローン病 / 診断 / バイオマーカー / 炎症性腸疾患 / 自己抗体 / 小児期発症

Outline of Research at the Start

小児期潰瘍性大腸炎（UC）発症のメカニズムは不明であり、特異的な診断法や治療法、効果判定法が存在しないという医療上の問題があり、疾患特異的バイオマーカーの開発が課題であった。申請者らが、予備実験で小児UC患者の血清中抗V6抗体の発現を解析したところ、同抗体は高い感度・特異度で検出されることがわかった。本研究では小児UCの診断及び病勢把握における、血清中抗V6抗体の有用性を検証する。また、小児UCに類似した臨床像を呈する、免疫不全症に合併する炎症性腸疾患（PID-IBD）についても同様に検証し、小児UCやPID-IBDの正確な診断或いは治療効果判定のための疾患特異的バイオマーカー開発をめざす。

Outline of Final Research Achievements

A non-invasive and disease-specific marker for diagnosing pediatric ulcerative colitis (UC) is strongly required. Analysis of serum anti-integrin αvβ6 antibodies in pediatric UC patients revealed that these antibodies were detected with very high sensitivity (94.7%) and specificity (81.3%), indicating that this autoantibody can be a useful diagnostic marker for UC in pediatric patients. Notably, 33% of pediatric Crohn's disease (CD) patients in this study had anti-integrin αvβ6 antibodies in contrast to the low number in adult CD patients. Pediatric CD patients positive for anti-integrin αvβ6 antibodies exhibited UC-like colonic lesions, indicating that the clinical features of pediatric CD differ based on the presence or absence of these antibodies.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、抗V6抗体の測定が小児UCの診断における非侵襲的かつ疾患特異的な検査として有用であることを世界で初めて示し、論文に報告した。また、小児CD患者においては、抗V6抗体の測定が疾患の層別化に寄与する可能性が示唆された。今後の研究により、抗V6抗体の測定を用いた小児UCの病勢評価法が確立されれば、リスクの高い内視鏡検査の回数を減らすことが期待できる。また、小児CDにおいては、同測定による治療反応性の予測や治療の最適化が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Clinical Characteristics of Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome and Long-Term Real-World Efficacy and Tolerability of Canakinumab in Japan: Results of a Nationwide Survey. (2024)
  • Author(s): Miyamoto T, Izawa K, Masui S, Yamazaki A, Yamasaki Y, Shigemura T, Furuta J, Sato S, Tanaka H, Izumikawa M, Yamamura M, Hasegawa T, Kaneko H, Nakagishi Y, Nakano N, Kashiwado M, Mori M, Kawahata K, Hayama K, etc; Japan CAPS Working Group.
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol. Volume: - Issue: 6 Pages: 949-962
  • DOI: 10.1002/art.42808
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alemtuzumab-based reduced-intensity conditioning for XIAP deficiency. (2023)
  • Author(s): Kobushi H, Umeda K, Hiejima E, Kato K, Sugimoto M, Kanegane H, Takita J.
  • Journal Title: Pediatr Int. Volume: 65 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15576
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical outcome of ulcerative colitis with severe onset in children: a multicenter prospective cohort study. (2023)
  • Author(s): Nambu R, Arai K, Kudo T, Murakoshi T, Kunisaki R, Mizuochi T, Kato S, Kumagai H, Inoue M, Ishige T, Saito T, Noguchi A, Yodoshi T, Hagiwara SI, Iwata N, Nishimata S, Kakuta F, Tajiri H, Hiejima E, Toita N, Mochizuki T, Shimizu H, Iwama I, Hirano Y, Shimizu T; JPIBD-R.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: - Issue: 5 Pages: 472-480
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01972-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Living donor liver transplantation for myocerebrohepatopathy spectrum due to POLG mutations (2023)
  • Author(s): Kadohisa M, Okamoto T, Yamamoto M, Uebayashi EY, Sonoda M, Ogawa E, Yokoyama A, Kawasaki H, Hiejima E, Ito S, Togawa T, Imagawa K, Murayama K, Okajima H, Hatano E.
  • Journal Title: Pediatr Transplant . Volume: 28 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/petr.14659
• [Journal Article] Anti-Integrin αvβ6 Antibody as a Diagnostic Marker for Pediatric Patients With Ulcerative Colitis. (2022)
  • Author(s): Muramoto Y, Nihira H, Shiokawa M, Izawa K, Hiejima E, Seno H; Japan Pediatric Inflammatory Bowel Disease Working Group.
  • Journal Title: Gastroenterology. Volume: 163 Issue: 4 Pages: 1094-1097
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.06.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation (2022)
  • Author(s): Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Miyamoto T, Komada K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito M, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y#, Yasuki T#. (# Equal corresponding author)
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 219(6) Issue: 6
  • DOI: 10.1084/jem.20211889
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recurrent tandem duplication of UNC13D in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (2022)
  • Author(s): Tomomasa D, Hiejima E, Miyamoto T, Tanita K, Matsuoka M, Niizato D, Mitsuiki N, Isoda T, Yasumi T, van Zelm MC, Morio T, Kanegane H
  • Journal Title: Clin Immunol Volume: 242 Pages: 109104-109104
  • DOI: 10.1016/j.clim.2022.109104
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Case Report: A Pediatric Case of Familial Mediterranean Fever Concurrent With Autoimmune Hepatitis. (2022)
  • Author(s): Aoki M, Izawa K, Tanaka T, Honda Y, Shiba T, Maeda Y, Miyamoto T, Okamoto K, Nishitani-Isa M, Nihira H, Imai K, Takita J, Nishikomori R, Hiejima E, Yasumi T.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 13 Pages: 917398-917398
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.917398
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Case Report: A Case of Epstein-Barr Virus-Associated Acute Liver Failure Requiring Hematopoietic Cell Transplantation After Emergent Liver Transplantation (2022)
  • Author(s): Nakajima K, Hiejima E, Nihira H, Kato K, Honda Y, Izawa K, Kawabata N, Kato I, Ogawa E, Sonoda M, Okamoto T, Okajima H, Yasumi T, Takita J.
  • Journal Title: Front Immunol . Volume: - Pages: 825806-825806
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.825806
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Longitudinal trends of somatic mutation rates and single-cell functional analysis in cryopyrin-associated periodic syndrome somatic mosaic patients (2023)
  • Author(s): Kato K, Izawa K, Honda Y, Miyamoto T, Tanaka T, Hiejima E, Yasumi T, Nishikomori R.
  • Organizer: 第67回 日本リウマチ学会総会・学術集会（国際ワークショップ）
• [Presentation] 小児急性肝不全における末梢血中CD8陽性Ｔ細胞中のHLA-DR抗原陽性率測定の有用性に関する検討 (2023)
  • Author(s): 日衛嶋栄太郎、西谷（伊佐）真彦、本田吉孝、岩田直也、大植啓史、小川絵里、岡本竜弥、岡島英明、井澤和司、八角高裕、滝田順子.
  • Organizer: 第39回 日本小児肝臓研究会（シンポジウム）
• [Presentation] 小児潰瘍性大腸炎の診断におけるIntegrin αvβ6自己抗体の有用性に関する多施設共同研究. (2023)
  • Author(s): 日衛嶋栄太郎、仁平寛士、村本雄哉、新井勝大、工藤孝広、岩間達、水落建輝、十河剛、梶恵美里、清水泰岳、竹内一朗、伊藤夏希、安田亮輔、乾あやの、恵谷ゆり、西小森隆太、八角高裕、井澤和司、塩川雅広、滝田順子.
  • Organizer: 第23回 日本小児IBD研究会
• [Presentation] ろ紙血プロテオーム解析を用いたWilson病新規スクリーニング法の可能性. (2023)
  • Author(s): 日衛嶋栄太郎，川島祐介，仁平寛士、井澤和司，児玉浩子, 乾あやの, 東口素子，滝田順子，小原収，八角高裕.
  • Organizer: 第64回日本先天代謝異常学会学術集会
• [Presentation] 小児急性肝不全における末梢血活性化細胞障害性Ｔ細胞の解析の有用性に関する検討. (2023)
  • Author(s): 日衛嶋栄太郎、西谷（伊佐）真彦、本田吉孝、岩田直也、仁平寛士、大植啓史、小川絵里、岡本竜弥、岡島英明、井澤和司、八角高裕、滝田順子.
  • Organizer: 第50回日本小児栄養消化器肝臓学会学術集会.(シンポジウム)
• [Presentation] 小児潰瘍性大腸炎の診断におけるIntegrin αvβ6自己抗体の有用性に関する多施設共同研究. (2023)
  • Author(s): 日衛嶋栄太郎、仁平寛士、新井勝大、工藤孝広、岩間達、水落建輝、十河剛、梶恵美里、清水泰岳、竹内一朗、伊藤夏希、安田 亮輔、乾あやの、恵谷ゆり、西小森 隆太、八角高裕、井澤和司、滝田順子
  • Organizer: 第126回日本小児科学会学術集会
• [Presentation] 小児潰瘍性大腸炎の診断におけるIntegrin αvβ6自己抗体の有用性に関する多施設共同研究 (2022)
  • Author(s): 日衛嶋 栄太郎、仁平 寛士、新井 勝大、工藤 孝広、岩間 達、水落 建輝、十河 剛、梶 恵美里、清水 泰岳、竹内 一朗、伊藤 夏希、安田 亮輔、乾 あやの、恵谷ゆり、西小森 隆太、八角 高裕、井澤 和司、滝田 順子
  • Organizer: 第126回日本小児科学会学術集会