腸内フローラは新生児壊死性腸炎における中枢発達改善の治療ターゲットか？

• Project/Area Number: 22K15925
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10614638)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: NEC / 短腸症候群 / 小児外科 / 中枢神経発達 / 新生児外科 / 拡散テンソル画像 / 腸内細菌叢 / 腸内フローラ異常 / 新生児外科疾患 / 新生児壊死性腸炎 / 腸内フローラ

Outline of Research at the Start

周産期医療の発達により新生児外科疾患の救命率は飛躍的に向上し、近年は神経学的予後が重要なアウトカムとして位置づけられる。腸内フローラ異常(dysbiosis)の是正が新生児外科疾患の急性期治療に有効であるとの知見は散見されるが、その長期的効果、特に中枢神経発達への影響は未知である。本研究では新生児壊死性腸炎モデルラットを用い、腸内フローラを治療ターゲットとして急性期治療効果を検討するだけでなく、拡散テンソルMRI画像を用いて中枢神経の発達を評価することで、長期的な神経学的予後を見据えた腸内フローラ制御・管理方法の開発を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では新生児外科疾患の代表である新生児壊死性腸炎(NEC)モデル動物を用いて、腸内フローラを治療ターゲットとして急性期治療効果を検討するだけでなく、拡散テンソルMRI画像を用いて中枢神経の発達を評価することで、長期的な神経学的予後を見据えた腸内フローラ制御・管理方法の開発を目的とする。
NECモデルでの研究に先立ち、短腸症候群・長期絶食中心静脈栄養ラットのモデルを用いて、腸内細菌叢の変化について評価した。我々の研究では、HGF(肝細胞増殖因子)の投与によって、短腸症候群・長期絶食中心静脈栄養ラットの腸内細菌叢の改善が見られた。同モデルにおいてHGFは腸管絨毛の順応促進や肝障害の抑制にも効果があり、投与された物質が直接的/間接的に腸内細菌叢を改善していることが示唆された。
NECモデルについても現在作成中であり、腸内細菌叢の評価を進めている。当研究グループで使用経験のあるGuar gumを投与することでNECモデルラットのdysbiosisに対する改善効果およびNECモデルの生存率や重症度改善への寄与を評価する。さらにMRI拡散協調画像 (DWI : diffusion weighted image) をもとにした拡散テンソル画像 (DTI : diffusion tensor image) を用いた脳の成熟度評価についても研究を進めていく方針である。急性期治療へより早期にフィードバックできる画期的評価法であり、腸内フローラを治療ターゲットとした、神経学的発達を見据えた新たな治療方法の開発につながると考える。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

短腸症候群・長期絶食中心静脈栄養ラットのモデルでの検討に時間がかかっている。
NECモデルでの研究も開始しているため、引き続き研究を進めている。

Strategy for Future Research Activity

NECモデルについても現在作成中であり、腸内細菌叢の評価を進めている。Gua gumを投与することで腸内細菌叢が変化するか、またその影響によりNECモデルラットの重症度や生存率が変化するかを検討予定である。

Research Products

• [Journal Article] Superiority of Intestinal Adaptation by Hepatocyte Growth Factor in the Jejunum: An Experimental Study in a Short-Bowel Rat Model (2024)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Masakazu Murakami、Harumatsu Toshio、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 59 Issue: 4 Pages: 627-633
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2023.11.028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term cosmetic outcomes of the slit-slide procedure for umbilical hernia repair in children (2023)
  • Author(s): Onishi Shun、Esumi Genshiro、Fukuhara Masahiro、Sato Tomoe、Izaki Tomoko、Ieiri Satoshi、Handa Noritoshi
  • Journal Title: Surgery Today Volume: Published online Issue: 6 Pages: 565-573
  • DOI: 10.1007/s00595-023-02760-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Case report: Minimal tissue damage and low coagulation liver resection for hepatoblastoma using indocyanine green fluorescence and water-jet dissector (2023)
  • Author(s): Onishi Shun、Kawano Takafumi、Nishida Nanako、Kedoin Chihiro、Nagano Ayaka、Murakami Masakazu、Sugita Koshiro、Harumatsu Toshio、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Frontiers in Pediatrics Volume: 11
  • DOI: 10.3389/fped.2023.1221596
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Does protocol miconazole administration improve mortality and morbidity on surgical necrotizing enterocolitis? (2023)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Murakami Masakazu、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Machigashira Seiro、Torikai Motofumi、Ishihara Chie、Tokuhisa Takuya、Ibara Satoshi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 39 Issue: 1 Pages: 102-102
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05390-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The preventive effect of recombinant human hepatocyte growth factor for hepatic steatosis in a rat model of short bowel syndrome (2022)
  • Author(s): Yano Keisuke、Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Onishi Shun、Kedoin Chihiro、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 57 Issue: 7 Pages: 1286-1292
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2022.02.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Colostomy increases incontinence and soiling of patients with Hirschsprung’s disease after laparoscopy assisted trans-anal endorectal pull-through. (2023)
  • Author(s): Onishi S, Nishida N, Murakami M, Sugita K, Harumatsu T, Yamada K, Yamada W, Matsukubo M, Muto M, Ieiri S
  • Organizer: 18th Annual Academic Surgical Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Experiences of Intraoperative 3D Hologram Support With Mixed Reality Techniques in Pediatric Endosurgery Ultimate Image-Guided Future Precise Surgery (2023)
  • Author(s): Onishi S, Sugita K, Harumatsu T, Sugimoto M, Nishida N, Kedoin C, Nagano A, Murakami M, Kawano T, Muto M, Ieiri S
  • Organizer: IPEG & ESPES 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] How many cases of experience do instructor-class surgeons require toobtain autonomy for performing advanced endosurgery? - Nationwide survey in Japan - (2023)
  • Author(s): Onishi S, Murakami M, Ogawa K, Yokoyama S, Kurashima Y, Miyano G, Ishimaru T, Kawashima H, Uchida H, Yamataka A, Okuyama H, Ieiri S
  • Organizer: EUPSA2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腸肝軸に焦点を当てた脂肪肝に対するHGFの予防効果 短腸モデルラットにおける研究 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 武藤 充, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルにおける肝細胞増殖因子の脂肪肝抑制効果および消化管粘膜萎縮 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第59回日本外科代謝栄養学会学術集会
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する肝細胞増殖因子の予防・治療的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 加治 建, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第122回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子(HGF)を用いた腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第122回 日本外科学会定期学術集会