遺伝子改変マウスモデルを用いた肺静脈性肺高血圧症の病態解明および新規治療法の探索
| Project/Area Number |
22K15931
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
瀬谷 大貴 東京慈恵会医科大学, 医学部, ポストドクトラルフェロー (30806021)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 肺高血圧 / 病態モデル / 肺静脈 / 肺循環障害 |
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| Outline of Research at the Start |
肺高血圧症（PH）は、肺動脈圧の上昇によって心臓と肺の機能障害をきたす難治性疾患である。PHの病態は、主病変が肺毛細血管の上流にあるか下流にあるかで大きく異なる。肺動脈性PH（PAH）は前者で、肺静脈狭窄・閉塞や左心性心疾患によるPH（post-capillary PH：pc-PH）は後者である。現在、pc-PHには確立された薬物療法はなく、その病態や薬理作用を研究するための適切な動物モデルも存在しない。本研究では、新たに創出した遺伝子改変マウスのpc-PH病態モデルとしての有用性を検証し、PAHとpc-PHの病態の相違点を明らかにするとともに、さらにpc-PHに有効な薬物療法を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
後毛細血管性肺高血圧症（post-capillary pulmonary hypertension：pc-PH）は、肺静脈狭窄・閉塞や左心性心疾患に伴い発症するが、いまだ有効な薬物療法は確立されておらず、適切な動物モデル評価系もない。本研究では、研究代表者らが新たに作製した肺静脈および心房筋特異的なPitx2cコンディショナルノックアウト（cKO）マウスのpc-PH病態モデルとして有用性を検証し、さらにpc-PHの病態を明らかにすることを目的としている。3ヶ月齢のPitx2c-cKOマウスに対して前年度に実施した心臓超音波検査および心臓カテーテル検査から、Pitx2c-cKOマウスは肺循環系に障害がある可能性が考えられたため、本年度はより重点的に血行動態の評価を行った。12ヶ月齢のPitx2c-cKOマウスに対して心臓超音波検査を実施したところ、3ヶ月齢のマウスと同様に右心室の著明な拡大を認めた。また心臓カテーテル検査において一部のPitx2c-cKOマウスで右心室圧の上昇を認めた。さらに3ヶ月齢のPitx2c-cKOマウスから摘出した心臓組織を用いてナトリウム利尿ペプチド（ANP/BNP）のmRNA量を測定したところ、Pitx2c-cKOマウスの両心房、右心室ならびに肺静脈ではBNPのmRNA量が増加していた。ANPのmRNA量は変化していなかった。すべてのPitx2c-cKOマウスで右心室の著明な拡大を認めるのに対して、右心室圧の上昇は一部マウスでしか認められないため、その原因を明らかにすべく、現在、Pitx2c-cKOマウスから摘出した肺と心臓の組織切片を作製して、詳しく検証しているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
12ヶ月齢のPitx2c-cKOマウスに対して心臓超音波検査および心臓カテーテル検査を予定通り実施することができた。しかし、本年度中に実施する計画であった肺静脈の血管構造の評価については、組織切片の作製に時間を要したため、予定より遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
（1）引き続き、Pitx2c-cKOマウスから摘出した肺および心臓の組織切片で、肺静脈の血管構造を詳細に観察する。特に、狭窄病変の有無について評価する。
（2）Pitx2c-cKOマウスの血清中のNT-proBNP濃度を測定する。NT-proBNPは心機能低下や心負荷の増大に応じて血液中に多く分泌されるため、Pitx2c-cKOマウスでは値が高くなることを期待する。
（3）研究期間の最終年度であるため、結果をまとめて論文投稿を目指す。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
