| Project/Area Number |
22K15939
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
Nihira Hiroshi 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (00881301)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 自己炎症性疾患 / ADA2欠損症 / 血管炎 / ADA2 / 共培養 / 化合物スクリーニング / IFN-γ / インターフェロン |
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| Outline of Research at the Start |
ADA2欠損症は遺伝性自己炎症性疾患の1つで、単一遺伝性疾患で唯一全身性の中型動脈炎を来す疾患である。我々は患者末梢血細胞の解析を通し、2型インターフェロン（IFNーγ）経路の機能亢進がADA2欠損症患者で特異的に生じている事を世界で初めて明らかにした。本研究は、血管炎モデルを用いてADA2欠損症の炎症機構をより詳細に解析・解明する事を目的とする。本研究で得られる結果は、結節性多発動脈炎等その他の血管炎症候群の病態解析・新規治療開発にもつながる事が期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
ADA2 deficiency is a hereditary autoinflammatory disease characterized by systemic small- to medium-sized arteritis. Its mechanism of vasculitis remains unknown. In this study, we performed ADA2 knockout in a human cell line using CRISPR/Cas9 and constructed an assay system to reproduce the pathological condition of vasculitis by co-culturing with fibroblasts. We also performed drug screening using the same assay system, and confirmed the efficacy of JAK inhibitors. In addition, we used immunoprecipitation and proximal-dependent biotinylation labeling to reveal molecules that directly bind to or interact with ADA2, which had not been shown before. These results indicate a new possibility that could lead to elucidation of the molecular mechanism of ADA2 deficiency.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ADA2欠損症は結節性多発動脈炎類似の臨床型を呈し、本結果で得られた知見は、非単一遺伝子性のその他の血管炎症候群の病態理解に寄与する。また患者細胞を使用しない形での病態再現系を構築した事により、継続的な病態解析や新規薬剤評価が可能となった。加えて、既存のデアミナーゼ活性解析以外のADA2機能評価を行う事で、従来とは異なる変異疾患原性評価を可能とした。
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