乳児肝不全症候群1型における乳児期重症化と発熱時増悪因子の解明
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22K15947
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
井上 真紀 大分大学, 医学部, 講師 (20726913)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 乳児肝不全症候群1型 / LARS1 / 急性肝不全 / オートファジー / ゼブラフィッシュ |
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| Outline of Research at the Start |
乳児肝不全症候群1型は乳児期に反復性の重症肝不全を来す致死的な疾患であり、感染などの発熱時に劇症化する。本研究では、その原因遺伝子であるLARS1がオートファジーに関与することに着目し、ヒトLARS1遺伝子点変異を導入したノックイン動物モデルを用いて各成長段階毎のオートファジーを評価し、乳児期に重症となる機序を解明する。また、発熱に関連する刺激を加えた肝組織をメタボローム解析を用いて解析し、発熱性疾患により劇症化する分子経路を明らかにすることで、乳児肝不全症候群1型の病態分子機構の全容解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2022年度は、CRISPR/Cas9によるLARS1遺伝子変異ノックイン動物モデル（ゼブラフィッシュ、マウス）を樹立した。LARS1遺伝子変異ノックインゼブラフィッシュは、肝臓特異的蛍光タンパク質発現トランスジェニックフィッシュ（Tg(fabp10:mcherry)）と交配し、肝臓を成長段階に応じて観察した。肝臓の発生段階において、LARS1遺伝子変異ノックインゼブラフィッシュは肝臓の形態学的異常を呈しており、組織学的解析では同時期の肝臓に脂肪滴の蓄積を認めた。これはヒトLARS1遺伝子の病的バリアントにより発症する乳児肝不全症候群1型と同様の所見であった。また、LARS1遺伝子変異ノックインゼブラフィッシュのオートファジーについて評価したところ、オートファジーが亢進している所見が確認された。LARS1遺伝子変異ノックインマウスは、野生型に比べて発育障害を認めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LARS1遺伝子変異ノックイン動物モデルが予定通り順調に樹立できたため、その後の実験をスムーズに実施できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
LARS1遺伝子変異ノックインマウスの肝臓組織メタボローム解析を実施し、オートファジー亢進により肝不全・肝臓脂肪滴蓄積を生じる経路や分子を同定する。同定できた経路や分子については、LARS1遺伝子変異ノックインゼブラフィッシュに同定された分子の阻害薬等を用いて、表現型が回復するかどうかの実験を行う予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
