肝内マクロファージ極性と類洞内皮障害に着目したirAE肝障害の発症機序の解明
| Project/Area Number |
22K15962
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
伊藤 隆徳 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00827389)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害薬 / irAE / マクロファージ / 肝障害 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor: ICI）による免疫関連有害事象（Immune-related adverse event: irAE）irAE肝障害について、発症患者における肝生検組織検体の遺伝子学的解析とともに、肝内マクロファージ浸潤と類洞内皮障害との関連に着目し、解析を行う。in vitroにてICI投与による免疫細胞の変化や肝細胞・類洞内皮細胞への影響を解析する。本研究ではirAE肝障害の病態生理を、臨床・基礎両面からアプローチ・解明し、irAE肝障害の発症・治療効果予測バイオマーカーを検索することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和4年度は、本研究課題の1年目に該当するため、既に研究を開始していたirAE肝障害の肝生検組織、保存血清検体の収集を継続しながらデータベースの構築を行った。まずは2014年から2021年までの間に、当院にて免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を使用した患者702人におけるirAE肝障害発症を検討したところ、CTCAE Grade3以上で43人発症していた。教師なし機械学習の一つであるGaussian mixture modelを用いて患者群をクラスタリングし、irAE肝障害の発症リスクを検討すると、ベースラインの体温が高く, 高CRP, 高PLT, 低ALB、性別は女性であること、抗CTLA-4抗体使用時にirAE肝障害発症Riskが高いことが判明したため、論文化・発表を行った（J Gastroenterol Hepatol. 2022）。本研究の結果より、ICI使用患者における全身炎症反応の状態とその変化はirAE発症に強く関連することが判明したため、irAE肝障害患者における肝生検組織を用いてRNAseqによるRNAプロファイリングを行い、irAE発症に関与する遺伝子発現を検討した。その結果、irAE肝障害群で有意にCXCR2発現量が多いことが判明し、現在血清中におけるCXCR2値やsCD163値、各種炎症サイトカイン・ケモカインの変化に着目して解析を継続している。その他、irAE肝障害の特殊形でありステロイド抵抗性として知られるirAE硬化性胆管炎（irSC)の病態にも着目した。irSCと非irSCの臨床的特徴とその経過に関して比較検討を行い、irSCでは症状として腹痛が多く、CRP・NLR（好中球リンパ球比）などの炎症反応が高いことが明らかとなった（論文投稿準備中）。今後irSCと非irSCに分類し、血清マーカーや肝内遺伝子学変化に関しても検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね研究実施予定通りに進んでいる。肝生検組織や保存血清は順調に収集できている。またRNAseq、血清マーカーの解析は現在行っているところであるが、令和5年度中に結果をまとめる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度は血清中サイトカイン・ケモカインの変化、またRNAseqを行う組織を増やし遺伝子解析にてメカニズムに関連すると予想される因子に関して、組織における免疫染色を行うことも検討する。元々irAE肝障害発症メカニズムとして仮説を立てた、マクロファージ極性と内皮障害の検討に関しても病理学的所見を含めて追加検討を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Clustering using unsupervised machine learning to stratify the risk of immune-related liver injury2023
Author(s)
Yamamoto T, Morooka H, Ito T（Corresponding）, Ishigami M, Mizuno K, Yokoyama S, Yamamoto K, Imai N, Ishizu Y, Honda T, Yokota K, Hase T, Maeda O, Hashimoto N, Ando Y, Akiyama M, Kawashima H.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol.
Volume: 38
Issue: 2
Pages: 251-258
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] A case of antiprogrammed death-ligand 1 antibody-induced multisystem immune-related adverse events with pancreatitis and steroid-resistant sclerosing cholangitis2022
Author(s)
Yamamoto T, Ito T（Corresponding）, Mizuno K, Shinya Y, Yamamoto K, Imai N, Ishizu Y, Honda T, Kawashima H, Matsui T, Hase T, Hashimoto N, Ishigami M.
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Journal Title
J Dig Dis
Volume: 23
Issue: 7
Pages: 404-409
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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