肝内マクロファージ極性と類洞内皮障害に着目したirAE肝障害の発症機序の解明
| Project/Area Number |
22K15962
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
伊藤 隆徳 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (00827389)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害薬 / irAE / 薬物性肝障害 / 硬化性胆管炎 / マクロファージ / 肝障害 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor: ICI）による免疫関連有害事象（Immune-related adverse event: irAE）irAE肝障害について、発症患者における肝生検組織検体の遺伝子学的解析とともに、肝内マクロファージ浸潤と類洞内皮障害との関連に着目し、解析を行う。in vitroにてICI投与による免疫細胞の変化や肝細胞・類洞内皮細胞への影響を解析する。本研究ではirAE肝障害の病態生理を、臨床・基礎両面からアプローチ・解明し、irAE肝障害の発症・治療効果予測バイオマーカーを検索することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和5年度は、本研究課題の2年目に該当する。
1年目に引き続きICIによる肝障害（irAE肝障害）の臨床的特徴と肝生検組織における病理学的解析、またRNA seqのための検体収集を継続した。特にステロイド抵抗性として臨床的にも問題となっているICIによるirAE硬化性胆管炎(irSC)の特徴を、通常のICIによる肝障害と比較することでその臨床的特徴を明らかにしようと考えた。
これまでに進行がんに対してICIを使用した1,393例のうちICIによる肝障害（CTCAE v.5にてGrade 3以上） を発症した67例のうち、ICIによる胆管炎は8例であった。irSCでは症状として腹痛が多く、CRP・NLR（好中球リンパ球比）といった血中炎症反応が高いことが明らかとなり論文投稿を行なった（Invest New Drugs. 2023）。更に肝生検診断例における病理学的所見に関して、irSCと非irSC型のirAE肝障害を比較したが、CD3/CD8 T細胞浸潤を伴うspotty necrosisや肉芽腫、血管内皮障害に関しては共通の所見であり、両群で有意差は認めなかった。一方で病理学的胆管炎は、irSCでは全例で認めており、太い胆管レベルが傷害されるirSCにおいても肝生検診断による有用性が示された（論文投稿準備中）。
現在は、切除不能進行肝細胞癌患者に対するアテゾリズマブ・ベバシズマブ使用例の肝障害発症例におけるサイトカイン・ケモカインの変化にも着目して検討を進めている。最終年度において肝障害のメカニズム解析として、血中免疫動態と肝組織内の遺伝子発現解析を行い検討結果をまとめたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
元々予定していたRNAseqの解析においても順調に組織採取を行い解析できている。最終年度にはその結果をまとめたい。血清に関しても解析が終了したところであり、現在解析結果をまとめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度ではこれまでに収集した肝組織の網羅的遺伝子解析をを全て行いまとめる。血清マーカーに関してもirAE発症時と改善時において全てまとめてサイトカイン・ケモカイン測定を行う。得られた結果に関して、国内・国際学会にて発表する。
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Report
(2 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Clustering using unsupervised machine learning to stratify the risk of immune-related liver injury2023
Author(s)
Yamamoto T, Morooka H, Ito T（Corresponding）, Ishigami M, Mizuno K, Yokoyama S, Yamamoto K, Imai N, Ishizu Y, Honda T, Yokota K, Hase T, Maeda O, Hashimoto N, Ando Y, Akiyama M, Kawashima H.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol.
Volume: 38
Issue: 2
Pages: 251-258
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] A case of antiprogrammed death-ligand 1 antibody-induced multisystem immune-related adverse events with pancreatitis and steroid-resistant sclerosing cholangitis2022
Author(s)
Yamamoto T, Ito T（Corresponding）, Mizuno K, Shinya Y, Yamamoto K, Imai N, Ishizu Y, Honda T, Kawashima H, Matsui T, Hase T, Hashimoto N, Ishigami M.
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Journal Title
J Dig Dis
Volume: 23
Issue: 7
Pages: 404-409
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] Abdominal pain accompanied by elevated serum inflammatory markers and biliary enzymes for diagnosing immune checkpoint inhibitor-induced sclerosing cholangitis2023
Author(s)
Takanori Ito, Takafumi Yamamoto, Kazuyuki Mizuno, Shinya Yokoyama, Kenta Yamamoto, Norihiro Imai, Yoji Ishizu, Takashi Honda, Satoshi Yasuda, Hidenori Toyoda, Hiroki Kawashima
Organizer
APASL Oncology 2023
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical features and outcomes of liver injury induced by immune checkpoint inhibitors in patients with advanced malignancies2023
Author(s)
Takanori Ito, Takafumi Yamamoto, Kazuyuki Mizuno, Shinya Yokoyama, Kenta Yamamoto, Norihiro Imai, Yoji Ishizu, Takashi Honda, Satoshi Yasuda, Hidenori Toyoda, Masatoshi Ishigami, Hiroki Kawashima
Organizer
The Liver Meeting 2023 (AASLD)
Related Report
Int'l Joint Research
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