| Project/Area Number |
22K15967
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Oita University (2023)
Hiroshima University (2022) |
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Principal Investigator |
Uchida Takuro 大分大学, グローカル感染症研究センター, 講師 (00827967)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | HBV / PC/BCP変異 / B型肝炎 / 劇症肝炎 / PC変異 / BCP変異 / ERストレス / HBV再活性化 / ヒト肝細胞キメラマウス / Precore変異 / Basal Core Promoter変異 |
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| Outline of Research at the Start |
B型肝炎ウイルス(HBV)再活性は時として重症肝炎を引き起こす。HBVの Precore(PC)変異やBasal core promoter(BCP)変異は、劇症肝炎や再活性化にともなう肝炎との関連が報告されているが、どのように肝炎発症に影響を及ぼしているかに関しては不明な点も多い。申請者は、免疫不全状態にあるヒト肝細胞キメラマウスを用いて、PC/BCP 変異型HBV感染が肝細胞に及ぼす影響を解析し、劇症肝炎やHBV再活性に伴う急性増悪においてPC/BCP変異型HBVが免疫反応を介さずに、ウイルス自体によって引き起こす肝細胞障害のメカニズムの解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Mutations within the precore (PC) and basal core promoter (BCP) regions of the HBV genome are associated with fulminant hepatitis and HBV reactivation. We investigated mechanisms of direct cytopathic effects induced by infection with PC/BCP mutants in the absence of immune response in vitro and in vivo. HBV proliferated vigorously in mice with PC/BCP mutant infection, and severe loss of human hepatocytes with a slight human ALT elevation subsequently occurred only in PC/BCP mutant mice. RNA sequencing revealed the molecular characteristics of the phenotype of PC/BCP mutant infection in humanized mouse model. In PC/BCP mutant infection, accumulation of HBsAg in humanized livers colocalized with the endoplasmic reticulum, leading to apoptosis via unfolded protein response in HBV-infected hepatocytes. We published the paper about this finding in Hepatology.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
HBVゲノムのPC/BCPおよびBCP変異は、劇症肝炎やHBV再活性化と関連していることは知られていたが、これらの変異が直接的に肝細胞障害を引き起こす知見はこれまでほとんど示されていなかった。本研究では実験モデルを用いて、PC変異体およびBCP変異体がどのようにして肝障害を引き起こし、肝炎の劇症化のメカニズムの一端を明らかにした。本実験モデルは、免疫抑制条件下での肝細胞障害に続くHBV再活性化を模倣しており、臨床応用に向けた新たな肝炎発症メカニズムを明らかにしたことは、HBV治癒のための次世代戦略形成につながるものと思われる。
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