| Project/Area Number |
22K15969
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
白 暁鵬 九州大学, 大学病院, 助教 (40908688)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
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| Keywords | 腸内細菌 / 腸管運動 / VIP / 慢性特発性偽性腸閉塞症 |
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| Outline of Research at the Start |
無菌状態であるヒト胎児の腸管運動は微弱であり、出生後に腸内細菌をはじめとする外部環境に暴露されることで腸管運動が「成熟」、そして「維持」されることが示唆されている。腸管運動の「成熟」と「維持」の各時系列において腸内細菌が果たす役割と分子機構は未だ不明であるが、その破綻が指定難病である慢性特発性偽性腸閉塞症等の腸管運動障害と関与することが示唆される。
本研究では、マウスモデルを用いて、一旦「成熟」した腸管運動の「維持」における腸内細菌の役割と分子機構を明らかとする。動物モデルで解明された機序に基づいて、腸内細菌の視点より慢性特発性偽性腸閉塞症の病態解明と治療標的を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
無菌状態であるヒト胎児の腸管運動は微弱であり、出生後に腸内細菌をはじめとする外部環境に暴露されることで腸管運動が「成熟」、そして「維持」されることが示唆されている。腸管運動の「成熟」と「維持」の各時系列において腸内細菌が果たす役割と分子機構は未だ不明であるが、その破綻が指定難病である慢性特発性偽性腸閉塞症等の腸管運動障害と関与することが示唆される。
本研究では、マウスモデルを用いて、一旦「成熟」した腸管運動の「維持」における腸内細菌の役割と分子機構を明らかとする。動物モデルで解明された機序に基づいて、腸内細菌の視点より慢性特発性偽性腸閉塞症の病態解明と治療標的を探索する。
通常の腸内細菌を有するマウス(SPF)、無菌マウス（GF）、単一菌種定着ノトバイオートマウス（EC：E.coli或はLB：Lactobacillus）に、in vivo消化管運動機能、ex vivo 腸管平滑筋収縮機能、Nanostringによる腸管組織遺伝子発現、蛍光免疫染色による筋間神経叢の蛋白質発現評価を行い、Vasoactive Intestinal Polypeptide（VIP）を介した小腸の制御メカニズムに焦点を当てていた。研究結果から、腸内微生物が宿主自然免疫反応を介し、VIP発現を制御することにより、腸管運動を調節することを発見した。慢性便秘や下痢の治療に新たな治療ターゲットとなる可能性が示唆されている。さらに、腸内微生物と腸管運動障害との関連性を探ることで、将来的に微生物療法の開発に貢献することも期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
無菌マウス（GF）と通常の腸内細通常の腸内細菌を有するマウス(SPF)、無菌マウス（GF）、単一菌種定着ノトバイオートマウス（EC：E.coli或はLB：Lactobacillus）という動物モデルを確立した。また、in vivo消化管運動機能、ex vivo 腸管平滑筋収縮機能、Nanostringによる腸管組織遺伝子発現、蛍光免疫染色による筋間神経叢の蛋白質発現評価を行い、各群に腸管運動の違いやVIP発現の違いを認めた。VIPが腸管運動の成立に必要であることが示唆され、この動物モデルの有効性を検証した。更に、TLR経路が活性化されないMYD88-/-TRIF-/- マウスを用いて、無菌条件、SPF環境条件下におけるVIP発現量と腸管運動機能を評価した。MYD88-/-TRIF-/- マウスは無菌条件、SPF条件のいずれもVIP発現量と腸管運動機能の低下を示しており、宿主自然免疫系の関与を証明した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果により、腸管運動に腸内細菌、宿主自然免疫、筋間神経叢VIPの関与を証明した。無菌状態から細菌叢存在状態になると、VIP+神経の増加と小腸運動の促進が見られ、腸管運動の「成熟」を検証した。次の段階として、腸内細菌の存在が腸管運動の「維持」を検証するため、細菌叢存在の状態から無菌や減菌状態になった後に、VIP+神経と小腸運動の変化を評価する予定である。
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