| Project/Area Number |
22K15972
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
高住 美香 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (10836331)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 胃癌 / 免疫 / 補体 / sMAP / FH / 免疫チェックポイント阻害薬 / 制御因子 / レクチン経路 / 第二経路 / MASP |
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| Outline of Research at the Start |
補体経路はC3の活性化により病原体を排除する自然免疫機構であるが、C3の増加が胃癌の進行と関連することが明らかとなっている。本研究では、補体活性化における前期経路に着目し、胃癌の病態進行に関わる補体活性化機構を明らかにし、治療への応用の可能性を探ることを目的とする。さらに、免疫チェックポイント阻害薬と抗補体薬であるC5a阻害薬の併用で肺癌の進行抑制が報告された。胃癌においても免疫チェックポイント阻害薬と抗補体薬の併用療法が有効である可能性を考え、申請者が開発した抗補体薬と免疫チェックポイント阻害薬併用による胃癌細胞への抗腫瘍効果を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
切除不能進行胃癌に対する三次治療として免疫機構を利用した治療法が胃癌の化学療法の新たな軸となっている。 補体はC3の活性化により病原体を排除する自然免疫機構であるが、補体因子C3、C3aの発現増加が胃癌の腫瘍増殖に関連すると報告されている。申請者らは、補 体活性化の前期経路であるレクチン経路、第二経路に着目し、レクチン経路の制御因子であるsmall MBL-associated protein(sMAP)、第二経路の制御因子である H因子(FH)、さらにsMAPとFHの融合タンパクであるsMAP-FHを作製した。我々が作製したリコンビナントタンパクは補体前期経路の阻害によりC3の沈着を低下させ、前期経路に続く後期経路も抑制する作用を持つ。本研究では、C3が増殖に関与している胃癌において、補体制御因子を利用した新規抗補体薬sMAP、FH、 sMAP-FHが腫瘍増殖に及ぼす影響を検証し、胃癌の増殖に関わる補体活性化の前期経路(特にレクチン経路、第二経路)の影響を解明することを目的とする。令和4 年度は、胃癌細胞株を用いた実験で抗補体薬sMAP、FH、sMAP-FHを培養上清に添加し、胃癌細胞の増殖、浸潤に影響を及ぼしていることを確認した。 さらに近年、免疫チェックポイント阻害治療が補体因子C5aの大量生成をもたらしており、C5a-C5aRシグナルを阻害すると免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が高まることが報告された。本研究ではさらに、免疫チェックポイント阻害薬と新規抗補体薬sMAP、FH、sMAP-FHの併用療法の可能性を検証するため、胃癌細胞株の培養上清に抗補体薬と免疫チェックポイント阻害薬の両方を添加し、胃癌細胞の増殖、浸潤に影響を及ぼしていることを確認した。現在、その機序の解明のため、胃癌細胞株におけるサイトカインや増殖因子の変化について実験を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和５年度に研究者本人が出産し育児休業を取得したため、当初の計画よりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度の実験では、抗補体薬、免疫チェックポイント阻害薬は、単独投与または併用投与において胃癌細胞株の増殖、浸潤能に影響を及ぼしていることを確認した。令和5年度は、そのメカニズムの解析のため、補体分子や他の細胞増殖因子の動態について解析を進めていた。令和6年度も引き続き解析を進めていく予定である。
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