消化管癌の悪性度の上昇におけるKLKの役割の解明

• Project/Area Number: 22K15988
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 佐久間 信行 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (40909545)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: プロテアーゼ / 癌関連線維芽細胞 / 消化管癌

Outline of Research at the Start

KLK発現異常は様々ながんにおいて報告されており、消化管腫瘍においても同様である。細胞外に分泌されるプロテアーゼであるKLKは、浸潤促進に関与することが示唆されている。近年、癌周囲の癌関連線維芽細胞を含む間質組織と、癌細胞との相互作用が注目され、腫瘍微小環境が、がん悪性度の上昇に寄与することが示唆されている。本研究では、細胞外に分泌されたKLKが腫瘍微小環境においてどのように機能し、早期から進行癌に移行する過程でどのように関与するのかを解明することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

消化管癌は治療法が開発されつつあるが依然として死因順位が高い。悪性腫瘍の特徴である浸潤・転移は予後に影響し、阻止することで予後改善が望める可能性がある。そのため、浸潤・転移を含む癌悪性度の上昇の機序の解明が求められる。近年、癌周囲の間質組織とがんの悪性度の上昇との関連が注目され、間質には 線維芽細胞が存在し、癌との相互作用が疑われている。 本研究では、胃癌や大腸癌で発現上昇すると予後不良になることが示唆されているKallikrein-related peptidase (KLK)に注目した。消化管癌においてKLKの発現異常による影響は詳細に解明されておらず、KLKが発現上昇することによる悪性度上昇との関連やKLKによる癌周囲の線維芽細胞への影響を調べることにした。KLKを安定発現させた細胞株を使用して解析したところ、KLKが発現上昇することで浸潤能や足場非依存性増殖能の促進が示唆され、KLKの発現上昇は浸潤・転移などがんの悪性度の上昇させることが考えられた。どのような因子が関与しているか解析するために、通常培養を行った細胞株の他、マトリゲルなどを使用して細胞外基質と培養した細胞株を回収し、遺伝子の発現解析・pathway解析を行うため条件検討を行っている。
KLKによる癌周囲の線維芽細胞への影響を調べるため、KLKを安定発現させたがん細胞と線維芽細胞で共培養実験を行い、遺伝子の発現解析を検討している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

様々な実験で予備実験を行ったが順調に進まず、研究が思い通りに進まなかった。そのため、やや遅れていると判断している。

Strategy for Future Research Activity

研究実施計画に基づき、KLKが及ぼす癌悪性度の上昇などの影響について細胞レベルでpathway解析などゲノムワイドな関連解析を進めるとともに、さらに癌周囲の間質・線維芽細胞との相互作用の解析を進める。