Development of Novel Immunotherapeutic Strategies Targeting Eicosanoids that Regulate Hepatocellular Carcinoma Immune Mechanisms
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22K15992
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
野阪 拓人 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70748441)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肝細胞がん / エイコサノイド / 腫瘍関連マクロファージ / 5-LOX / 免疫微小環境 / がん免疫微小環境 / 免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
肝がん免疫療法において免疫微小環境は治療応答性に関わるため、免疫制御機構の解明と治療法の開発が課題である。本研究では肝がん微小環境におけるエイコサノイドの作用の解明と、免疫療法に対するエイコサノイド産生制御薬のアジュバント効果の検証を目的とする。エイコサノイドを標的とした肝がん免疫環境の制御が確立されれば、免疫療法の新規治療展開として期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝がん免疫療法において免疫微小環境は治療応答性に関わるため、免疫制御機構の解明と治療法の開発が課題である。研究代表者らは、アラキドン酸から生合成される生理活性脂質（エイコサノイド）が、肝がん転移肺内の免疫細胞より産生され、がんを進展させる機構を報告した。一方、エイコサノイドは免疫環境を制御する分子として注目されている。本研究では肝がん微小環境における生理活性脂質（エイコサノイド）の作用の解明と、免疫療法に対するエイコサノイド産生制御薬のアジュバント効果の検証を行い、新規治療展開の確立を目指している。
2022年度（初年度）には、肝細胞がん患者手術標本および、肝細胞がんマウスモデルを用いた検討により、① CD163陽性腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated macrophage：TAM）が5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）を発現し、ロイコトリエン（LT）を産生すること。② LTが肝癌細胞のERK1/2のリン酸化や幹細胞関連遺伝子（POU5F1、c-MYCなど）の発現上昇を介して、肝癌細胞の増殖活性や幹細胞能を亢進させることを明らかとした。すなわち、免疫細胞由来のエイコサノイドによる直接的作用することによる癌進展機序を明らかにし、Biomedicine & pharmacotherapyに報告した。
エイコサノイドはがん微小環境を構成する多くの免疫細胞・間質細胞の動態や機能に対し作用しうるが、統合的な解析はなされていない。現在、肝がん組織標本における、腫瘍内免疫細胞の局在と細胞数を解析し、エイコサノイド関連酵素である5-LOX、COXの発現との関連性を検討している。免疫微小環境におけるエイコサノイドの新規作用や、免疫細胞間ネットワークの解明することにより、肝癌治療における新規治療アプローチにつながることが推察され、独自性と臨床的意義がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、肝がん組織標本における多重免疫組織化学染色を用いて、腫瘍内免疫細胞の局在と細胞数を解析し、データを蓄積している。現在までに、手術標本の5-LOX陽性細胞数と制御性T細胞数に正の相関傾向があることを確認している。肝細胞がん肝内転移マウスモデルを用いて、エイコサノイド産生抑制による腫瘍進展抑制効果について検討・解析することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝細胞がん患者手術標本および、肝細胞がんマウスモデル、In vitro assayで確認された研究結果をもとに、TAMがLTを産生し、がん細胞の幹細胞能と増殖能を直接的に活性化させる、がん進展機序を報告した。今後、肝がん組織標本における腫瘍内免疫細胞の局在と細胞数を解析をさらに追加すること、そして、ホルマリン固定パラフィン包埋標本の腫瘍部からRNAを抽出し、次世代シーケンサー（MiSeq; Illumina）を用いて、がん・免疫関連ターゲットRNAシーケンスを行うことを予定している。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Hepatocellular carcinoma progression promoted by 5-lipoxygenase activity in CD163(+) tumor-associated macrophages.2023
Author(s)
Nosaka T, Murata Y, Takahashi K, Naito T, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Hiramatsu K, Imamura Y, Goi T, Nakamoto Y
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Journal Title
Biomed Pharmacother.
Volume: 162
Pages: 114592-114592
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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