| Project/Area Number |
22K15992
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
野阪 拓人 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70748441)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肝細胞がん / エイコサノイド / 腫瘍関連マクロファージ / PD-L1 / 免疫微小環境 / CD8 / 5-LOX / がん免疫微小環境 / 免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
肝がん免疫療法において免疫微小環境は治療応答性に関わるため、免疫制御機構の解明と治療法の開発が課題である。本研究では肝がん微小環境におけるエイコサノイドの作用の解明と、免疫療法に対するエイコサノイド産生制御薬のアジュバント効果の検証を目的とする。エイコサノイドを標的とした肝がん免疫環境の制御が確立されれば、免疫療法の新規治療展開として期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝がん免疫療法において免疫微小環境は治療応答性に関わるため、免疫制御機構の解明と治療法の開発が課題である。申請者らは、アラキドン酸から生合成される生理活性脂質（エイコサノイド）が、肝がん転移肺内の免疫細胞より産生され、がんを進展させる機構を報告した（Nosaka et.al. J Immunol. 2018）。本研究では肝がん微小環境におけるエイコサノイドの作用の解明と、免疫療法に対するエイコサノイド産生制御薬のアジュバント効果の検証を行い、新規治療展開の確立を目指している。
2022年度には、肝細胞がん患者手術標本および、肝細胞がんマウスモデルを用いた検討により、CD163陽性腫瘍関連マクロファージ（TAM）が5-リポキシゲナーゼを発現し、ロイコトリエンを産生し、肝癌細胞の増殖活性や幹細胞能を亢進させることを明らかとし、論文報告した（Nosaka et.al. Biomed Pharmacother. 2023）。
2023年度には、肝細胞癌多重免疫染色における免疫細胞の空間的位置情報から細胞間距離、近接性を解析し予後との関連を評価した。肝癌切除88例の多重免疫染色を行い、inFormで癌中心部/癌境界部/非癌境界部/非癌部の4領域における細胞分布、PD-L1発現細胞、空間的位置情報を取得し、phenoptrを用い細胞間距離を測定した。結果として、肝癌中心部のPD-L1発現CD163(+)TAM周囲にCD8(+)Tリンパ球が多く近接する症例で再発率、生存率が不良であることが観察された。これらの成果を第60回日本肝臓学会総会シンポジウム（2024年6月 熊本）に発表予定としている。
免疫細胞間ネットワークの解明することにより、肝癌治療における更なる病態解明や新規治療標的につながることが推察され、独自性と臨床的意義がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、肝がん組織標本における多重蛍光免疫組織化学染色を用いて、腫瘍内免疫細胞の局在と細胞数を解析し、データを蓄積している。現在までに、手術標本の肝癌中心部のPD-L1発現CD163(+)TAM周囲にCD8(+)Tリンパ球が多く近接する症例で再発率、生存率が不良であることを確認している。
肝細胞がん肝内転移マウスモデルを用いて、エイコサノイド産生抑制による腫瘍進展抑制効果について検討・解析することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝細胞がん患者手術標本および、肝細胞がんマウスモデル、In vitro assayで確認された研究結果をもとに、TAMがLTを産生し、がん細胞の幹細胞能と増殖能を直接的に活性化させる、がん進展機序を報告した。今後、ホルマリン固定パラフィン包埋標本の腫瘍部からRNAを抽出し、次世代シーケンサー（MiSeq; Illumina）を用いて、がん・免疫関連ターゲットRNAシーケンスを行うことを予定している。
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