腸肝相関に着目した非アルコール性脂肪性肝疾患由来肝癌の腫瘍免疫制御法の創出

• Project/Area Number: 22K16012
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 佐久間 崇文 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任研究員 (80885111)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝癌 / 腫瘍免疫 / 腸肝相関 / 肝細胞癌

Outline of Research at the Start

進行肝癌に対して、腫瘍免疫を賦活化する免疫チェックポイント阻害剤と血管新生阻害薬の併用療法（免疫複合療法）が治療の主役となった。しかし、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）を背景とする肝癌には、治療効果が乏しいことが課題となっている。
本研究は、NAFLD肝癌患者の生検検体から腫瘍免疫環境を、糞便から腸内細菌叢を解析することで、免疫複合療法の治療効果を規定する因子を腸肝相関の視点から明らかにするものである。また、既に構築しているNAFLD肝癌モデルマウスを用いて、免疫複合療法の治療効果を左右するメカニズムを明らかにすることで、免疫複合療法の治療効果を高める手法の開発に繋がることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、非アルコール性脂肪性肝疾患（以下、NAFLD）を背景とする肝癌において、腫瘍免疫環境に影響を与えている腸肝相関が免疫複合療法の治療効果に与える影響を明らかにすることを目的としている。NAFLD由来肝癌患者の生検検体や糞便の腸内細菌叢の解析、NAFLD肝癌モデルマウスを用いて免疫複合療法の治療効果を検証することで、免疫複合療法の治療効果を高める手法の開発に繋がることを目指している。
NAFLD患者において、腫瘍免疫環境と腸肝相関に重要な腸内細菌叢の関係性を明らかにするために、NAFLD由来肝癌患者と非発癌患者の糞便の腸内細菌叢を解析中である。また、KK-AyマウスにDEN（diethylnitrosamine）を投与して、NAFLD肝癌モデルマウスを作成した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

NAFLD由来肝癌患者の検体収集に難渋し、外注検査への提出に時間を要したため。

Strategy for Future Research Activity

今後、検体提出したNAFLD由来肝癌症例と非発癌症例の腸内細菌叢のデータを解析する予定である。また、NAFLD肝癌患者のうち免疫複合療法の治療前の腫瘍生検検体、背景肝の肝生検検体から血球細胞を単離し、フローサイトメトリー（FACS）により、T細胞、NKT細胞やNK細胞、マクロファージ等の免疫担当細胞分画を解析する。免疫複合療法施行後の治療効果と免疫担当細胞分画との関連を検討する。