Extracellular Trapsに着目した肝障害の炎症プロセスの解明

• Project/Area Number: 22K16021
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 合谷 孟 九州大学, 大学病院, 助教 (30884754)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 急性肝障害 / 急性肝不全 / Extracellular trap / NASH / Extracellular Traps

Outline of Research at the Start

本研究は近年様々な疾患との関わりが指摘されているExtracellular Traps (ETs)が 急性肝不全や非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の両疾患の病態形成における役割を解明し急性肝不全とNASHの診断と治療を発展させることを目的とする。臨床検体やマウス急性／慢性肝障害モデルを用いた実験を行い肝疾患の病態解明を目指す。本実験の成果は将来的にETsに着目した新たな疾患マーカー、診断手法の発見、ETsを標的とした炎症の制御を可能とする新規治療法の開発へつながることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

急性肝不全は致命率の高い疾患であるがその病態生理については不明な点が多い。近年、活性化好中球がDNAとヒストンを主体とするクロマチン線維を細胞外にネット状に放出する現象(Neutrophil Extracellular Traps: NETs) が報告され、その後、好中球のみではなく好酸球やマクロファージも同様にExtracellular Traps (ETs) を形成することが判明し様々な病態と関連することが報告されている。本研究ではこのETsの肝障害の病態形成における役割を解明することを目的として実験を行った。
前年度までの検討でExtracellular Trapsのマーカーである血清シトルリン化ヒストン(H3Cit)は当院に保存している急性肝不全の患者血清で健常成人と比較して高い傾向にあり、また動物実験では急性肝障害モデルであるoncanavalin A投与急性肝障害モデルマウスでは投与後にH3Citの上昇を認めた。またExtracelllar trapsの阻害薬として知られているPAD4阻害薬であるCl-amidineをconcanavalin A投与急性肝障害モデルマウスに投与するとH3Citの低下効果を認め、免疫染色でもH3Cit陽性細胞の減少を認めCl-amidineによってETsが抑制されていることが確認された。更にCl-amidine投与群では肝逸脱酵素ALTの低下効果も認め肝障害の改善効果と考えられた。
今年度はETsがどのような機序で肝障害を発生しているかを検討した。急性肝障害モデルマウスでCI-amidine投与群と非投与群を比較すると血清サイトカインの発現に差はないが凝固・線溶マーカーや低酸素マーカーはCl-amidineで抑制されETsが凝固異常と血栓形成を介して組織低酸素を惹起することで肝障害を発症することが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上述のように前年度に引き続き臨床検体を用いた測定、動物実験からETsのバイオマーカーであるH3Citの上昇傾向を認め、ETsと肝障害の関連が示唆される結果であ理、今年度は阻害薬を用いた実験から病態正理に関わる機序を類推できる結果が出ており概ね順調に進んでいると考えている。

Strategy for Future Research Activity

上述の凝固異常、組織低酸素を惹起するメカニズムについてより詳細に解析しシグナル経路や関与する細胞についても評価を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Transcatheter arterial steroid injection therapy improves the prognosis of patients with acute liver failure (2023)
  • Author(s): Kuwano Akifumi、Okui Tasuku、Kohjima Motoyuki、Kurokawa Miho、Goya Takeshi、Tanaka Masatake、Aoyagi Tomomi、Takahashi Motoi、Imoto Koji、Tashiro Shigeki、Suzuki Hideo、Fujita Nobuhiro、Ushijima Yasuhiro、Ishigami Kousei、Tokunaga Shoji、Kato Masaki、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Medicine Volume: 102 Issue: 10 Pages: e33090-e33090
  • DOI: 10.1097/md.0000000000033090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated Pancreatic Enzymes Associated with Acute Liver Injury Were Mediated by Tumor Necrosis Factor-Alpha Signaling (2022)
  • Author(s): Goya Takeshi、Kurokawa Miho、Hioki Tomonobu、Aoyagi Tomomi、Takahashi Motoi、Imoto Koji、Tashiro Shigeki、Suzuki Hideo、Tanaka Masatake、Kato Masaki、Kohjima Motoyuki、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Hepatitis Monthly Volume: 22 Issue: 1
  • DOI: 10.5812/hepatmon-128106
  • Peer Reviewed