| Project/Area Number |
22K16026
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
林 学 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80745787)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝 / 補体 / MASP-3 / 非アルコール性脂肪肝炎 |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は肝硬変へ至る慢性肝疾患であり新規治療法が必要とされている。NAFLDでは腸管と肝臓の病態が相互に影響する腸肝軸が影響しており、自然免疫因子である補体の活性化がNAFLDの病態形成へ関与していることが報告されている。本研究は補体の第二経路の活性化に必須なプロテアーゼであるMASP-3に注目し、NAFLDの肝障害機序を解明するものであり、NAFLDの新たな治療法創出へ寄与する可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)における補体第二経路の活性化因子であるMASP-3のNAFLDモデルマウスにおける病態の影響を評価した。NAFLDにおける肝線維化に対するMASP-3の役割を明らかにするため、MASP-3欠損マウスと野生型マウスへそれぞれ超高脂肪コリン欠乏メチオニン減量飼料(CDAHFD)飼料を26週間投与したNAFLDモデルマウスを作成して病態を解析した。MASP-3欠損マウスでは野生型マウスに比べて血清ALP、TBが高い傾向が認められた。肝組織のSirius-Red染色により肝線維化を評価すると、線維化を来した肝組織の面積はMASP-3欠損マウスでは野生型マウスに比べて優位に高度であった。肝組織のcDNAを用いたRT-PCRでは肝線維化を示すCol1a1、Col1a2、SMAはMASP-3欠損マウスで高値であった。これらの結果からMASP-3欠損はNAFLDモデルマウスにおける肝線維化の増悪に関連していることが示唆された。次に、同様のモデルにおける肝脂肪について解析をおこなった。Oil Red O statinによる肝脂肪沈着はMASP-3欠損マウスでは野生型マウスに比べて軽度であった。しかし血中中性脂肪を測定するとMASP-3欠損マウスでは野生型に比べて高い傾向が認められ、肝臓のcDNAを用いたRT-PCRでは脂質代謝に関わるSREBF1は差は認められなかった。これらの結果は肝脂肪化の軽減が得られている可能性がある一方で、線維化が高度となったことで脂肪沈着へ影響がでている可能性も考慮された。これらの結果からはMASP-3はNAFLDでは保護的な役割を果たしていることが示唆されたが、肝障害や脂質代謝に関わる影響を明らかにするためにより短期のNAFLDモデルマウスでの解析が必要と考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MASP-3欠損マウスによるNAFLDモデルマウスを作成することで、肝線維化や肝脂肪沈着などの肝病態の評価を開始しているためおおむね順調に進展していると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
病態のさらなる解明のためには病態モデルマウスの条件の変更して解析することも有用な可能性があるため新たな条件でモデルを作成し解析を進める予定である。また腸内細菌叢の解析、補体活性化などの解析を行う予定である。
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