Novel synthetic lethal therapy for biliary tract cancer via epigenetic DNA damage repair inhibition
| Project/Area Number |
22K16034
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
平田 幸司 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (70875442)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 胆道癌 / PARP阻害剤 / DNA損傷修復 / エピジェネティック / DNAメチル化阻害剤 |
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| Outline of Research at the Start |
胆道癌は、癌関連死亡の第7位と増加傾向にある。PARP阻害剤は、BRCA1/2に代表されるDNA2本鎖切断修復機能を持つ遺伝子に変異のある癌腫(BRCAness)に対し、合成致死を引き起こすことで、抗腫瘍効果を示すことが知られている。大規模データベース解析において胆道癌では、約70%においてはPARP阻害剤の効果が期待できない。近年、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤がエピジェネティックにBRCAnessを誘導する可能性が報告された。そこで本研究では、エピジェネティックなメカニズムでDNA損傷修復過程を抑制することにより、胆道癌に対するPARP阻害剤による新規合成致死療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆道癌細胞株を用いて、各種PARP阻害剤による、細胞増殖抑制効果をしらべたところ、増殖抑制効果が高い細胞株と低い細胞株があることがわかった。それらの細胞株を用いて、相同組換えの程度を調べたところ、PAPR阻害剤の感受性が高い細胞株で、相同組換えの程度が高く、感受性が低い細胞株で低いことが明らかになった。そこで、DNAメチル化阻害剤であるAzacitidine、Decitabineを用いて、相同組換えの程度が抑制されるかどうか調べたところ、用量依存的に抑制効果があることがわかった。なお、胆道癌細胞株のベースラインでの、DNAメチル化の程度に有意差は認められなかった。
PARP阻害剤に耐性を示した細胞株に対し、PARP阻害剤単剤、DNAメチル化酵素阻害剤単剤、および両者を用いて、細胞増殖抑制効果を見たところ、両者を用いた群において、おのおのの単剤群と比較して、増殖抑制効果が有意差をもって、増強していた。つまり、DNAメチル化阻害剤により、相同組換えがEpigeneticに抑制され、PARP阻害剤に対して、感受性を示すようになったと考えられる。
いっぽう、PAPR阻害剤に感受性を示し、相同組換えが減弱している細胞株を用い、PAPR阻害剤を用いて、耐性化させ、単クローン化した細胞を作成した。PAPR阻害剤耐性株は、PAPR阻害剤に対する、細胞増殖抑制効果が親株と比較し減弱しており、また、相同組換えの程度が、親株と比較して増強していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DNAメチル化酵素阻害により、PAPR阻害剤の薬剤感受性増強が確認できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
耐性株を用いて同様の解析を行う。
メカニズムの解析を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Analysis of the Pancreatic Cancer Microbiome Using Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration-Derived Samples2022
Author(s)
Nakano S, Kawamoto Y, Komatsu Y, Saito R, Ito K, Yamamura T, Harada K, Yuki S, Kawakubo K, Sugiura R, Kato S, Hirata K, Hirata H, Nakajima M, Furukawa R, Takishin Y, Nagai K, Yokota I, Ota KH, Nakaoka S, Kuwatani M, Sakamoto N.
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Journal Title
Pancreas
Volume: 51
Issue: 4
Pages: 351-357
DOI
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Peer Reviewed
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