Project/Area Number |
22K16040
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
武藤 久哲 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80909127)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | Siglec-9 / MMP-13 / 乳歯歯髄幹細胞 / NASH |
Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、世界的な社会問題となっているが、現在NASHに対しての有効な薬物治療は確立されていない。研究代表者らは近年、ヒト乳歯歯髄幹細胞培養上清(SHED-CM)がNASHマウスモデルにおいて肝臓における抗炎症作用や腸管バリア保護効果を含む多面的な作用を介して、肝線維化進展を抑制することを見出した。本研究の目的はSHED-CMに含まれる多数の液性因子のうち、どの因子がNASHの病態改善の中心的役割を果たしているかを解明することで、高度線維化を伴うNASHの有望な治療としての可能性を探索することである。
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Outline of Annual Research Achievements |
本年度はマウス由来骨髄マクロファージに対するMCP-1及びsSiglec-9の作用について検討した。MCP-1、sSiglec-9においてSHED-CMと同様にM2マーカーの上昇を認めることが確認された。しかしながらSHED-CMによって生じるMMP-13の発現増加については、MCP-1、sSiglec-9の投与においては生じなかった。sSiglec-9、MCP-1に加えて、HGFも同時に作用させてMMP-13の発現を検討したが、HGFによる発現上昇は起こらなかった。SHED-CM(乳歯歯髄肝細胞無血清培養上清)によるマウス骨髄マクロファージに対するMMP-13発現上昇作用は、MCP-1,sSiglec-9、HGF以外の因子が関与している可能性がある。 一方でCaco-2細胞層に対して、sSiglec-9が容量依存性に保護効果を認めることが確認された。CCl4及び高脂肪食により作成したマウスNASHモデルに対して、SHED-CMまたはDMEMを投与し、その回腸組織からRNA-seqを施行したところ、発現変動遺伝子を566個同定した。GO解析により、「immune system process」「Leukocyte activation」「Lymphocyte activation」などの免疫に関連した遺伝子群に有意な濃縮を認めた。sSiglec-9はこれらの作用への関与が報告されている。HED-CMのNASHマウスモデルへの病態改善メカニズムにおいて、sSiglec-9は有力なkey factorである可能性がある。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度はマウス骨髄マクロファージに対して、従来から知られている2因子(MCP-1、sSiglec-9)にHGFを加えた際の変化について検討したが、明瞭な差は得られなかった。投与量やその他の条件についてさらに検討が必要と考えられる。 またCaco-2細胞における実験を進める予定であったが、細胞の状態が悪く、実験が予定よりも遅れている。
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Strategy for Future Research Activity |
来年度はNASHマウスモデルに対するsSiglec-9の効果をin vivoで検討を行う予定である。またCaco-2に対するsiglec-9の作用についてメカニズム検討を行う予定である。
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