浸透圧応答遺伝子が潰瘍性大腸炎の腸管免疫に与える影響

• Project/Area Number: 22K16054
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 清島 亮 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10573412)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 潰瘍性大腸炎 / 浸透圧 / 浸透圧応答遺伝子 / 腸管免疫

Outline of Research at the Start

潰瘍性大腸炎（UC）は原因不明の難治性腸炎であり、下痢・血便などの症状の他、腸管の穿孔をも引き起こす重篤な疾患であるにも関わらず、根治治療が確立されていないため、その予防・治療法の確立が急務である。根本的な治療法が確立していない原因として、本疾患の病態発症メカニズムが依然不明である点が考えられる。UC腸管における浸透圧応答タンパクが腸管免疫および上皮再生に影響を及ぼすことがそのメカニズムの一つであるという仮説をもとに、本研究ではその具体的な影響を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは粘膜微小環境の浸透圧変化によりtonicity-responsive enhancer-binding protein (tonEBP)をはじめとした浸透圧応答タンパクが上皮細胞ならびに間質に存在するマクロファージにおいて活性化することを見出し、かつその活性化が粘膜治癒過程と相関することを明らかにしてきた。本研究ではそれらの知見をさらに発展させ、潰瘍性大腸炎（ulceritive colitis, UC）腸管の粘膜治癒過程における浸透圧応答タンパクが腸管免疫および上皮再生に与える具体的な影響を明らかにし、粘膜治癒をエンドポイントとする新しいUC治療の開発を目標とするものである。
UCマウスモデルであるデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎モデルを用いて実験を進めた。その結果、腸管浸透圧上昇によりtonEBPが発現上昇、活性化するという現象を捉えることができた。浸透圧上昇の程度により上皮細胞と炎症性マクロファージとが異なるタイミングでtonEBP活性化を起こすことは非常に興味深く、両細胞における浸透圧応答タンパクの活性化が免疫応答にどう影響を与えるか、明らかにしたいと考えている。腸管オルガノイドを用いた実験では、培養液浸透圧を上げることで上皮細胞内tonEBP発現が活性化した。オルガノイドの増殖能が極端に落ちることも確認しており、浸透圧上昇後初期における上皮内の変化は上皮脱落に向かうマウスでの減少と矛盾しない結果であった。今後、マクロファージとの相互作用について検討していきたい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスモデル実験、オルガノイド実験は概ね順調に進んでいる。遺伝子改変マウスを用いた実験については現在マウス作成段階である。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子改変マウスが作成され次第、マウス実験を加速していきたい。また同時にオルガノイドを用いてin vitroでの検討も追加していく。