NASHにおけるマスト細胞由来細胞外小胞による肝臓マクロファージの機能制御

Research Project

Project/Area Number	22K16056
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research Institution	Nippon Medical School
Principal Investigator	豊島翔太日本医科大学, 医学部, 助教 (30807954)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000) Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords	非アルコール性脂肪肝炎 / マスト細胞 / マクロファージ / microRNA / microRNA-155 / 肝臓マクロファージ / 細胞外小胞 / 非アルコール性脂肪性肝疾患
Outline of Research at the Start	非アルコール性脂肪肝炎 (Nonalcoholic ateatohepatitis: NASH)は,アルコール非依存性に発症する。病態として、脂肪肝炎、肝硬変、肝癌と不可逆的に進行し、この病態の進行には肝臓マクロファージが重要な役割を果たす。また、アレルギーの責任細胞であるマスト細胞もNASHの病態進行に重要であることが報告されているが、肝臓内でのマクロファージとマスト細胞の相互作用に関しては、不明であるため、本研究ではマスト細胞と肝臓マクロファージの相互作用が、NASHの病態進行に関与するかを明らかにする。
Outline of Annual Research Achievements	非アルコール性脂肪肝炎 (Nonalcholic steatohepatitis: NASH)は, アルコール非依存性に肝臓に脂肪が蓄積し, 脂肪肝, 脂肪肝炎, 肝硬変へと病態が進行する. この病態進展には, 肝臓マクロファージが重要な役割を担う. また, アレルギー性疾患の責任細胞であるマスト細胞を欠損させたマウスを用いて, 高脂肪食負荷によるNASHモデルを誘導すると, 肝線維化の減弱および肝臓マクロファージ数の低下が報告されている. 当該年度では, ストレプトゾトシン投与および高脂肪食負荷によって, ヒトのNASHと同様のプロセスで進行するSTAMマウスを作製した. 作製したSTAMマウスの肝臓からマスト細胞を単離し, RNA-seqを行った. 前年度の検討で, microRNA155 (miR155)のはコントロールマウスの肝臓よりもSTAMマウスの肝臓の方が高発現していることを明らかにした.そこで, マスト細胞特異的にmiR155を欠損させたマウスで, STAMマウスを誘導した. その結果, Tim4陽性肝臓マクロファージの数が減少していた. さらに, 炎症性サイトカインであるIL-6も発現が増加していた. これらのことから, マスト細胞のmiR155は, 肝臓マクロファージの生存・分化に影響を及ぼしていることが示唆された.
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 前年度までは, マスト細胞特異的なmiR155欠損マウスが十分に揃わず, 解析が遅れていたが, 今年度は十分なマウスを確保できたため, 解析が可能となったため.
Strategy for Future Research Activity	今後は, マスト細胞特異的にEYFPを発現するマウスを作製し, 肝臓におけるマスト細胞の局在や肝臓マクロファージ以外の免疫細胞との相互作用も検討していく予定である.