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がん由来因子によるアントラサイクリン心筋症の増悪機構の解明と応用

Research Project

Project/Area Number 22K16065
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 53020:Cardiology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

門脇 裕  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00915431)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords心不全 / ドキソルビシン / miRNA / エクソソーム
Outline of Research at the Start

本研究はがんによる要因と心臓の機能との関わりについて調査する研究である。近年、がんと循環器疾患との病態的な関連性を取り扱う学術分野、腫瘍循環器学 (Onco-cardiology) の重要性が認識され世界的に発展している。しかし、未だ基礎研究からの報告は数少なく、本研究は腫瘍学と循環器病学を横断的に取り扱う貴重な研究である。アントラサイクリン系薬剤は乳がん、血液腫瘍、肉腫など多くのがん種に適応を有するがん診療において必須の薬剤であり、本研究によって得た知見や結果を応用することによって、がんや心不全患者の診療技術の向上に寄与する可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

アントラサイクリン系薬剤は今なお重要な抗がん剤だが、重篤な心筋症を誘発した場合がん患者の生命予後を著しく悪化させる。アントラサイクリン心筋症の病態機序の全容は解明されておらず確立した治療はない。本研究はがん存在下に、マウスや培養心筋細胞に対するアントラサイクリン系薬剤の心毒性を解析し、がん由来因子が心臓に与える影響を解析し、アントラサイクリン心筋症の病態機序の解明と治療標的分子の同定を目的としている。
当該研究員は、マウス乳がん細胞を皮下移植することにより作成した担がんマウスに対して、ドキソルビシン (アントラサイクリン系薬剤の代表的薬剤) を投与しがんドキソルビシンマウスを樹立した。がんドキソルビシンマウスでは、強い心機能障害および心臓萎縮が認められ、何らかのがん由来因子がアントラサイクリン系薬剤に伴う心毒性を助長している可能性が示唆された。さらにがんドキソルビシンマウスの血清由来エクソソームをドキソルビシンと共添加すると、ラット新生仔心筋細胞に対して著明な心筋細胞障害を誘導した。続いて、がんドキソルビシンマウスの血清由来エクソソームに内包されるmiRNAを抽出した後に、miRNAアレイ法を用いた網羅的発現解析を行い、がん由来因子となり得る候補miRNAを明らかにした。がん由来miRNAは、アントラサイクリン系薬剤投与に伴う心毒性を増強することによって、心筋症の表現型の増悪に関わる可能性がある。
がん由来miRNAをアントラサイクリン心筋症の新たな診断・発症予測モダリティー、あるいは治療ターゲットとして応用することによって将来的に診療技術が向上することが期待できる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アントラサイクリン心筋症を増悪するがん由来因子の候補として、担がんドキソルビシンマウスの血清由来エクソソーム内のmiRNAを解析した。さらに得られたmiRNAを遺伝子編集を用いて細胞への過剰発現実験を実施した。
これまでの研究成果に関連した知見を基に論文執筆・招待講演・著書の執筆などを行った。これらの成果が、当初の研究計画に即していることから、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

特定のmiRNA発現の変化を導入した心筋細胞に対して、ドキソルビシンを負荷した場合にどのような表現型変化がもたらされるかについて検討し、アントラサイクリン心筋症の機序について更に精査を進める。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Shared and Reciprocal Mechanisms Between Heart Failure and Cancer ― An Emerging Concept of Heart-Cancer Axis ―2024

    • Author(s)
      Kadowaki Hiroshi、Akazawa Hiroshi、Shindo Akito、Ueda Tomomi、Ishida Junichi、Komuro Issei
    • Journal Title

      Circulation Journal

      Volume: 88 Issue: 2 Pages: 182-188

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-23-0838

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • Year and Date
      2024-01-25
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sick Sinus Syndrome: More Than a Needle-in-a-haystack Manifestation of Immune Checkpoint Inhibitor-associated Myocarditis2022

    • Author(s)
      Kadowaki Hiroshi、Akazawa Hiroshi
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 61 Issue: 14 Pages: 2101-2102

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.9033-21

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2022-07-15
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 血管新生阻害薬による心血管合併症への対応2023

    • Author(s)
      門脇 裕
    • Organizer
      第64回日本脈管学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] がん由来因子によるアントラサイクリン心筋症の増悪機構2022

    • Author(s)
      門脇 裕
    • Organizer
      第 5回日本腫瘍循環器学会学術集会BasicResearchAward 審査講演
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] がん由来因子のCTRCD発症における役割2022

    • Author(s)
      門脇 裕
    • Organizer
      第26回日本心不全学会学術集会シンポジウム5
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Book] Onco-Cardiology - がんと心血管疾患が共有する危険因子, 機序, 直接的な相互作用2023

    • Author(s)
      門脇裕, 赤澤宏, 小室一成
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      医歯薬出版株式会社
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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