| Project/Area Number |
22K16102
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | マイトファジー / ミトコンドリア / 心不全 / Bcl2-L-13 / オートファジー / ミトコンドリアダイナミクス |
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| Outline of Research at the Start |
心不全は未だ予後不良の疾患であり、新規治療標的も定まっていない。ミトコンドリアは細胞内のエネルギー産生に重要な役割を果たしているが、心不全症例では異常ミトコンドリアの蓄積が見られる。そのメカニズムは解明されておらず、異常ミトコンドリアの効率的な分解が心不全の新たな治療戦略となりうる。我々は、ミトコンドリア選択的分解機構であるマイトファジーに着目し、マイトファジー誘導分子としてBcl2 like protein 13を同定した。本研究では、Bcl2 like protein 13の生体における役割及び、活性化機構を明らかにすることで創薬につながる分子標的を同定し、新規心不全治療への応用を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We identified Bcl2-L-13 as a molecule associated with mitophagy, mitochondrial selective autophagy, and reported that the phosphorylation is important for its mitophagic activity, but its significance in vivo was unclear. In this study, we generated non-phosphorylatable mutant knock-in mice of Bcl2-L-13 and investigated using a pressure overload-induced heart failure model. Knock-in mice were more vulnerable to pressure overload than wild-type mice, suggesting that phosphorylation of Bcl2-L-13 is also important for stress response in the heart in vivo. Furthermore, we conducted screening using an siRNA library to identify the responsible kinase and obtained 74 candidate molecules.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
心臓は多量にエネルギーを必要とする臓器であり、ミトコンドリアを多く含む。心不全では異常ミトコンドリアが蓄積しており、それを除去する機構であるマイトファジーが重要であると考えられる。我々は、マイトファジー関連分子としてBcl2-L-13を同定した。本研究において、Bcl2-L-13の活性化を制御するリン酸化が生体において心臓へのストレスに対して重要な働きをしていることが示唆された。さらに、活性化メカニズムを明らかにするためにスクリーニングを進めている。これは、マイトファジー活性を亢進する薬剤の開発につながると考えられ、ミトコンドリアの恒常性維持という新しい概念の心不全治療となる可能性がある。
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