| Project/Area Number |
22K16134
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
吉江 幸司 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (60724515)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | TRPV1 / 交感神経求心路 / 非虚血性心不全モデル / 心臓交感神経 / 心不全 / 致死性不整脈 |
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| Outline of Research at the Start |
「心臓-交感神経求心路-脊髄-脳-交感神経遠心路-心臓」から構成される心臓交感神経は生理的な心機能の統合的な調整とともに、心不全の病態形成に関わる病的心臓リモデリングにおいても重要な役割を担う。本申請研究では、心臓交感神経求心路に発現する TRPVIの意義に着目し、TRPV1 ノックアウト(KO)マウスを用いて、2種類の非虚血性心不全・突然死自然発症モデルとの交配、および虚血性心不全モデルや圧負荷心不全モデルの作成を行うとともに、これらモデルに薬理学的TRPV1阻害も行い、その表現型およびそこに係る分子メカニズムの解明を行う。新規心不全予防・治療標的としてのTRPV1の可能性を明らかにしたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非虚血性心不全・突然死モデル(dnNRSF-TgならびにΔK210)とTRPV1 KOの交配によるTRPV1の心機能低下抑制並びに突然死抑制効果は確実なデータとして得られている。同時に選択的TRPV1阻害薬の経口投与を施行したdnNRSFモデルとコントロールとしてのdnNRSFモデルでは決定的な心機能の差異を確認できた。このことはKOのみならず我々が将来的に見据える新規創薬による抗心不全治療薬としての可能性を大きく支持するものと考えられる。これらの結果を裏付ける心臓カテーテル結果、組織学的所見、発現定量評価(具体的には求心路阻害がもたらす心筋障害抑制効果と 心筋線維化への影響、線維化に関わるRAS系、神経体液性因子との関連性、TRPV1発現交感神経求心路末端から放出され るCardio-protectiveなタンパク質の 定量評価、心筋障害重症度の確認目的に各モデルの週齢における経時的心筋線維化のによる定量ならびに画像的評価、またリモデリングマーカーの定 量、血行動態評 価のための心臓超音波検査、心臓カテーテル検査(心内圧測定)、致死性不整脈耐性評価、テレメトリーモニタリング 、Heart rate Variability解析、活動電位に関わるチャネルの定量)を進めている。また2023年初頭からは心臓→交感神経幹→脊髄→脳により構成される求心路ルート修飾の実際のメカニズムについて検証を始めている。これらの結果は我々がここまでに得た表現系のバックグラウンドを明確にすることが期待でき、将来的な新規治療法の創出に有益なエビデンスとなりうるものと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
対象とするモデルを用いた表現型の検討のみならず、当初予定していたそのメカニズムに関わる分子メカニズムの定量評価に加えて、心臓→交感神経幹→脊髄→脳→心臓で構成される心臓自律神経の解剖学的、機能的側面の検証に向けた具体的な研究を開始できていることは、当初の予定を大きく上回る成果と言える。現時点においては新たなモダリティー、共同研究先との試行錯誤、実験方法の検討がさらに必要な段階ではあるが、我々がここまでに得た成果に、この自律神経機能の詳細なメカニズム解明が加わることで本研究の意義はさらに大きなものとなることを確信している。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のように、すでに良好な研究成果を多く得られており、現在はこのTRPV1阻害による良好な心機能維持の背景にある自律神経求心路の解剖学的並びに機能的評価を並行させている。神経系の評価という難題ではあるが、このテーマを完遂することが、本申請研究の意義をさらに高めるものとなっていくことは間違いなく、先行研究による情報収集とともに現在日々試行錯誤の中で実験を推進させている。同時に、当初の計画に沿った分子メカニズムの検索も並行している。
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