大動脈弁狭窄症の進行におけるCalciprotein particleの役割

Research Project

Project/Area Number	22K16143
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 53020:Cardiology-related
Research Institution	Fukushima Medical University
Principal Investigator	安齋文弥福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (00877087)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	大動脈弁狭窄症 / Calciprotein particle / NLRP3インフラマソーム / インフラマソーム / 無菌性炎症
Outline of Research at the Start	本邦の高齢化に伴い、大動脈弁狭窄症(Aortic Stenosis: AS)患者は急増している。加齢に伴うASでは大動脈弁尖の変性と石灰化が認められるが、ASの発症と進展における詳細なメカニズムは不明であり、未だに有効な内科的治療法は確立されていない。血中のリン酸カルシウムのコロイド粒子であるCalciprotein particle(CPP)がマクロファージのNLRP3インフラマソームを介してIL-1β産生を誘導することが明らかになっており、本研究では、CPPのASにおける病態意義を明らかにすることを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	本研究では、大動脈弁狭窄症におけるCalciprotein particleによる慢性炎症の病態意義を解明し、それが治療法の開発につながるかを検討することを目的としている。Calciprotein particleによる炎症のメカニズムとして、NLRP3インフラマソームに着目してトランスレーショナル研究へと発展させる予定である。先行研究にて患者血中のCalciprotein particleをより正確に測定する方法が確立されており、この方法は、血漿に近赤外線蛍光色素で標識したビスフォスフォネート(Osteosense)を加え、リン酸カルシウム結晶を含むCalciprotein particleに結合させ、これをゲル濾過スピンカラムでCalciprotein particleに結合しなかった Osteosenseを分離し、Calciprotein particleを含む濾液の蛍光強度を近赤外線スキャナーで測定してCalciprotein particleを定量化するものである。当院入院歴があり経カテーテル的大動脈弁留置術の適応となった重症大動脈弁狭窄症患者の血漿中のCalciprotein particleを本測定法で測定したところ、同年代の健常コントロールと比べて有意にCalciprotein particleが高値であったため、Calciprotein particleが大動脈弁狭窄症の進行に寄与している可能性が示唆された。また、大動脈弁狭窄症患者の血中カルシウム、リン、プロカルシトニンとCalciprotein particleには正の相関が示された。また、CTでの大動脈複合体の石灰化スコアとCPPは逆相関を示した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 研究前の仮定と同様にCalciprotein particleは大動脈弁狭窄症で上昇していることが確認できていたが、CTでの大動脈弁複合体の石灰化スコアとは仮定と反して逆相関を示した。仮定と異なる結果で有り、この結果の病態的な意義を検討していく必要がある。
Strategy for Future Research Activity	CTでの大動脈弁複合体の石灰化スコアが低い時点でも、Calciprotein particleが高値であると大動脈弁狭窄症が重症化しやすいとの仮定の元、炎症性サイトカインとCalciprotein particleとの関係性を検討していく。