| Project/Area Number |
22K16158
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
庄司 哲明 北海道大学, 大学病院, 助教 (10881021)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 免疫プロテアソーム / 免疫プロテアソーム阻害剤 / 小胞体ストレス / オートファジー / 免疫染色 / 非小細胞肺癌 / シスプラチン / 薬剤耐性 / 肺癌 / 薬物耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫プロテアソーム阻害剤は、肺癌における臨床試験では奏効割合は数%と低いものの、主にプラチナ製剤既治療例において著効例が報告されている。したがって免疫プロテアソーム阻害剤は適切に患者を選択できればプラチナ製剤耐性化後の有効な治療選択肢となりうると考えられる。そこで本研究ではプラチナ製剤耐性肺癌において免疫プロテアソーム阻害剤の効果を予測するバイオマーカーを探索する。免疫プロテアソームやその他のタンパク分解機構に関連する分子が候補として挙げられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
北海道大学病院で得られた化学療法既治療の肺癌患者における肺癌病変の生検検体を用いた免疫プロテアソームサブユニットPSMB8、9の免疫染色を行った。シスプラチンのみならず、同様にプラチナ系細胞障害性抗がん剤であるカルボプラチン投与後の患者においてもそれらのタンパク質は高発現している傾向がみられた。また、とくにペメトレキセド併用レジメン患者においてその傾向が強かった。免疫プロテアソーム阻害剤はペメトレキセドおよびプラチナ系抗がん剤での既治療例において有力な次治療薬の選択肢となる可能性があると考えられた。少数例ではあるが、ペメトレキセド、アルブミン懸濁型パクリタキセルなどの単剤の殺細胞性抗がん剤を使用している患者においてもPSMB8、9が高い症例があった。一方で、オシメルチニブ、エルロチニブ、アレクチニブなどのキナーゼ阻害剤のみを使用した症例においてはPSMB8、9の発現は低い傾向がみられた。殺細胞性抗がん剤が生じる何らかの細胞ストレスがPSMB8、9を誘導している可能性が示唆された。
ペメトレキセド併用化学療法は肺癌患者の大半を占める肺腺癌患者において頻用される治療レジメンであり、その治療後の患者において免疫プロテアソーム阻害剤が有力な治療薬候補となることは臨床的に重要な知見であると考えられる。
免疫染色以外の日常臨床で利用可能な免疫プロテアソーム阻害剤の効果予測マーカーも探索した。肺癌細胞株において小胞体ストレス関連蛋白のsiRNAによるノックダウンは免疫プロテアソーム阻害剤の感受性に影響しない傾向が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初予定していた臨床検体による免疫染色は終了した。現在は、PSMB8、9以外の分子の評価も行っている。
基礎実験では、シスプラチン耐性非小細胞肺癌細胞を用いて小胞体ストレス関連蛋白のノックダウン実験が予定通りした。現在はオートファジー関連分子のノックダウン実験を行っている。
当初は上記の検討は一年で終える予定であったが、一年以上かかっており、やや遅れていると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
オートファジー関連因子について、ウエスタンブロット法、定量的逆転者PCR法、siRNAによるノックダウン実験を行っており、その検討を継続する。また、それにより有効性が示唆される分子については、臨床検体の免疫染色も行う予定である。また、免疫プロテアソーム阻害剤の殺細胞効果がネクロトーシスを介したものであるかどうかの検証を行う予定である。
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