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The Elucidation of Driver-oncogene Independent Oncogenic Genome Aberrations Induced by Interstitial Pneumonia

Research Project

Project/Area Number 22K16166
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

本多 隆行  東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (30827259)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords肺腺癌 / 間質性肺炎 / ゲノム解析 / 腫瘍微小環境 / 肺癌
Outline of Research at the Start

一般的な肺がんについては全ゲノム解析を含む網羅的な遺伝子変異解析は多数報告されて
いる。しかし、間質性肺炎合併肺がんに注目したがん関連遺伝子の報告は限定的で非がん部気道におけるゲノム異常の同定については、いくつかのがん関連遺伝子についてのみ間質性肺炎部を調べたものは存在するが、さらに本研究では網羅的遺伝子解析を組み合わせてドライバー遺伝子に依存しない肺発がんリスク疾患特異的な標的遺伝子の探索を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、間質性肺炎合併肺癌(UIP-LADC)に高頻度に認めるゲノム異常の同定と腫瘍促進的な微小環境の本態の解明を目指したものである。先行研究から得られた知見であるNKX2-1含む肺サーファクタント関連遺伝子群の発現量低下を及ぼす遺伝子異常を全ゲノム解析により染色体構造異常(SV)のレベルも含めて解析を目指している。当該年度は当院および共同研究者が有する肺腺癌の全ゲノムシークエンス(WGS)データの統合を行った。
UIP-LADCとUIP非合併喫煙者LADCのゲノム異常を比較すると、喫煙者よりも優位に変異数(SNV、INDEL)が少なかった(p<0.0001)。また、UIP-LADCに特徴的な遺伝子変異としてNKX2-1領域の変異を有する症例がUIP-LADCの31%にのぼる一方で、通常型肺腺癌で認められるようなEGFRなどのドライバー遺伝子異常の症例は認めなかった。また、UIP-LADCの中にはNKX2-1領域に大規模な染色体構造異常(SV)を有する症例も確認した。RNAシークエンスも実施して、それらのゲノム異常がある症例ではNKX2-1のmRNA発現が低下していることを確認し、またタンパクレベルでも免疫染色を実施して失活の有無を確認した。
RNAシークエンスによるmRNA発現データから免疫細胞の分布を推定するソフトウェアであるCibersort(Nat Med. 2015)による解析結果からは、NKX2-1の変異の有無によりCD8陽性T細胞に差異を認めた。
UIP-LADCではNXX2-1領域の様々なゲノム異常が確認された。それらを取り巻く腫瘍微小環境では免疫監視を担うCD8陽性T細胞の分布がゲノム異常の有無により差があることが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

症例数の増多が可能であったこと、腫瘍微小環境についても解析が進み、進捗はおおむね順調である。

Strategy for Future Research Activity

WGSによるデータの取得を継続し、共同研究者が有する通常型肺腺癌のWGSの比較を通じてUIP-LADCのゲノムの特徴の抽出を続ける。また、RNAシークエンスから得られた大局的な腫瘍微小環境の推定値については、病理学的にも確認をする予定であり、現在は手術検体の薄切、免疫染色について準備中であり、今後は結果が得られ次第、統合解析を進める予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] The possibility of mutations of RAS signaling genes and/or <i>TP53</i> in combination as a negative prognostic impact on pathological stage I non‐small cell lung cancer2023

    • Author(s)
      Honda Takayuki、Seto Katsutoshi、Endo Satoshi、Takemoto Akira、Tanimoto Kousuke、Kobayashi Masashi、Kitano Masatake、Sakakibara Rie、Mitsumura Takahiro、Ishibashi Hironori、Inazawa Johji、Tanaka Toshihiro、Miyazaki Yasunari、Okubo Kenichi
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 12 Issue: 19 Pages: 19406-19413

    • DOI

      10.1002/cam4.6535

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Genome-wide association study of lung adenocarcinoma in East Asia and comparison with a European population2023

    • Author(s)
      Shi Jianxin、Shiraishi Kouya、et al.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 3043-3043

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38196-z

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Identification of telomere maintenance gene variations related to lung adenocarcinoma risk by genome‐wide association and whole genome sequencing analyses2023

    • Author(s)
      Shiraishi Kouya、Takahashi Atsushi、、et al.
    • Journal Title

      Cancer Communications

      Volume: 44 Issue: 2 Pages: 287-293

    • DOI

      10.1002/cac2.12498

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 肺発生系譜上の転写因子TTF-1 / NKX2-1の変異と間質性肺炎合併肺腺がんの関連性2023

    • Author(s)
      望月晶史1,2), 本多隆行1,2), 白石航也1), 吉田幸弘3), 渡辺俊一3), 堀之内秀仁4), 谷田部恭5), 浜本隆二6), 宮崎泰成2), 河野隆志1)
    • Journal Title

      日本肺サーファクタント・界面医学会雑誌

      Volume: 54 Pages: 24-26

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 間質性肺炎合併肺がんの発症機構2023

    • Author(s)
      本多 隆行, 望月 晶史, 河野 隆志, 宮崎 泰成
    • Journal Title

      呼吸器内科

      Volume: 44 Pages: 322-328

    • NAID

      130007775580

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 受動喫煙が肺腺がんの発生・進行に及ぼす変異原性寄与2023

    • Author(s)
      望月晶史1,2、白石航也1、本多隆行2、角南久仁子1,3、宮崎泰成2、吉田幸弘4、渡辺俊一4、堀之内秀仁5、谷田部恭6、浜本隆二7、河野隆志1
    • Organizer
      第64回日本肺癌学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 肺腺がん発生における受動喫煙の変異原性寄与2023

    • Author(s)
      望月 晶史(国立がん研究センター研究所 ゲノム生物), 白石 航也, 本多 隆行, 角南 久仁子, 吉田 幸弘, 堀之内 秀仁, 谷田部 恭, 浜本 隆二, 河野 隆志
    • Organizer
      日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Mutations of RAS Signaling Genes and TP53 in Combination Have a Negative Prognostic Impact on Pathological Stage Ⅰ Non-small Cell Lung Cancer2022

    • Author(s)
      Takayuki Honda, Katsutoshi Seto, Satoshi Endo, Akira Takemoto, Kousuke Tanimoto, Rie Sakakibara, Takahiro Mitsumura, Masashi Kobayashi, Hironori Ishibashi, Johji Inazawa, Toshihiro Takana, Yasunari Miyazaki, Kenichi Okubo
    • Organizer
      第20回臨床腫瘍学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Whole genome sequencing of lung adenocarcinomas associated with usual interstitial pneumonia.2022

    • Author(s)
      Mochizuki A, Akifumi Mochizuki, Kouya Shiraishi, Takayuki Honda, Yukihiro Yoshida, Yasushi Yatabe, Syuzo Kaneko, Ryuji Hamamoto, Takashi Kohno
    • Organizer
      第81回日本癌学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 肺発生系表上の転写因子TTF-1/NKX2-1の変異と間質性肺炎合併肺腺がんの関連性肺発生系表上の転写因子TTF-1/NKX2-1の変異と間質性肺炎合併肺腺がんの関連性.2022

    • Author(s)
      望月晶史、本多隆行、宮崎泰成
    • Organizer
      第58回日本肺サーファクタント・界面医学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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