閉塞性睡眠時無呼吸で惹起されるミトコンドリア機能異常のメカニズムとその影響の検討

• Project/Area Number: 22K16169
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 濱田 哲 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (20813869)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 閉塞性睡眠時無呼吸 / ミトコンドリアメタボロミクス / ミトコンドリア / 間欠的低酸素

Outline of Research at the Start

本研究は閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)におけるミトコンドリア障害経路の解明、ミトコンドリア機能を指標としたOSAの機能的重症度の定量的評価、そしてミトコンドリア障害と再生を含めた生体の恒常性の維持との関係を検証するために、独自技術により患者細胞のミトコンドリアを完全体で単離し、ミトコンドリアメタボロミクスを行い、さらにホスト細胞に移入することで新たにミトコンドリア機能を評価する系を作成しOSA患者の機能的重症度を定量化し、バイオマーカーや治療標的を探索する。またミトコンドリア標的型drug delivery systemによる治療モデルを用いてOSA患者細胞の再生を含めた恒常性の回復を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）においてミトコンドリアメタボロミクスを行い、新たなバイオマーカーや治療標的を探索することである。OSAは、睡眠中に繰り返し生じる間欠的/持続的低酸素血症を特徴とするが、鼾だけでなく、不眠、日中の過度な眠気、倦怠感など様々な症状を呈する。OSAは、症例により合併症や症状の頻度、また持続陽圧呼吸（CPAP）療法による無呼吸低呼吸指数（AHI）や症状の改善の程度が異なるヘテロな疾患である。一方で日中の倦怠感などの症状は、OSA合併の有無と関係なくミトコンドリア機能異常との関連性が指摘されている。そのためOSAにおいてCPAP療法前後のミトコンドリア機能の変化をより明確に評価できる集団を見出すために、まずCPAP療法中の症例の症状に関する調査を行った。結果、約700人のCPAP療法中の患者において、9割以上の症例がCPAP機器データ上AHIの改善が認められていたが、睡眠休養感が得られている頻度は21.3%、日中の過度な眠気が残存している頻度は13.1%であった。また日中の過度な眠気に関しては、CPAP療法施行前のデータがカルテ上残っている症例において追加解析を行った所、日中の過度な眠気が改善している頻度は26.9%、日中の過度な眠気が残存している頻度は9.4%であった。以上の結果に関しては、論文を作成し、現在投稿中である。また令和5年度に学会発表を行う予定である。
以上のことからミトコンドリアメタボロミクスを行う上では、症状の推移にも注意して症例集積を行う必要があり、その点も踏まえて倫理委員会申請書を現在作成中である。また並行して、より効率的なミトコンドリア単離技術の確立を目指した検討を行っている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

CPAP療法中の症例の症状に関する調査を行った結果、OSAがヘテロな疾患であることが再認識された。そのためミトコンドリアメタボロミクスを行う上では、症状の推移にも注意して症例集積を行う必要があり、その点も踏まえた倫理委員会申請書を作成する必要があり、現在申請書を作成している段階であるため、課題の進捗が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

倫理委員会申請書を作成、申請し、メタボロミクス研究を推進していく方針である。また並行して、メタボロミクス研究をスムーズに進めていくために、より効率的なミトコンドリア単離技術の確立を目指した検討を行っていく方針である。

Research Products

• [Journal Article] The Effects of Changing Continuous Positive Airway Pressure Devices in Japanese Patients with Obstructive Sleep Apnea: A Case Series (2023)
  • Author(s): Hamada S, Togawa J, Sunadome H, Nagasaki T, Hirai T, Sato S.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 62 Issue: 14 Pages: 2037-2041
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0403-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2023-07-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of using in-line bacterial filters with continuous positive airway pressure devices in patients with sleep disordered breathing (2023)
  • Author(s): Hamada S, Togawa J, Sunadome H, Nagasaki T, Takahashi N, Hirai T, Sato S.
  • Journal Title: Respir Investig Volume: 61 Issue: 1 Pages: 116-120
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2022.09.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Air Collection in the Intrathoracic Extrapleural Space-like Pneumothorax (2022)
  • Author(s): Hamada S, Tanabe N, Hirai T.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 61 Issue: 21 Pages: 3311-3312
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9347-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2022-11-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multimodal Telemonitoring for Weight Reduction in Patients With Sleep Apnea (2022)
  • Author(s): Murase Kimihiko、Gozal David、Kasai Takatoshi、et al.
  • Journal Title: Chest Volume: 162 Issue: 6 Pages: 1373-1383
  • DOI: 10.1016/j.chest.2022.07.032
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exacerbation of ventricular arrhythmias by continuous positive airway pressure treatment in idiopathic dilated cardiomyopathy (2022)
  • Author(s): Hamada S, Yoshino A, Togawa J, Sunadome H, Nagasaki T, Ueda K, Makiyama T, Handa T, Hirai T, Sato S.
  • Journal Title: Respir Investig Volume: 60 Issue: 5 Pages: 729-733
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2022.06.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term clinical course of patients with pleuroparenchymal fibroelastosis treated with noninvasive positive pressure ventilation (2022)
  • Author(s): Hamada S, Handa T, Tanaka S, Date H, Hirai T.
  • Journal Title: Respir Med Res Volume: - Pages: 100906-100906
  • DOI: 10.1016/j.resmer.2022.100906
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 持続陽圧呼吸療法装置の機種変更が治療効果に及ぼす影響の検討 (2022)
  • Author(s): 濱田哲, 十川純平, 砂留広伸, 長崎忠雄, 高橋順美, 平井豊博, 佐藤晋.
  • Organizer: 第44回呼吸療法医学会学術集会
• [Presentation] 持続陽圧呼吸療法装置に装着されたバクテリアフィルターの影響の検討． (2022)
  • Author(s): 濱田哲, 十川純平, 砂留広伸, 長崎忠雄, 高橋順美, 平井豊博, 佐藤晋.
  • Organizer: 日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会
• [Presentation] 睡眠時無呼吸症候群患者における持続陽圧呼吸療法装置使用状況と日中の眠気や睡眠休養感との関係の検討 (2022)
  • Author(s): 濱田哲, 十川純平, 砂留広伸, 長崎忠雄, 高橋順美, 平井豊博, 佐藤晋.
  • Organizer: 呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会
• [Presentation] 持続陽圧呼吸療法装置の機種変更による治療効果の違いに関する検討 (2022)
  • Author(s): 吉野杏菜, 濱田哲, 横溝綾香, 増田優里, 今井理恵, 石川裕子, 上田和幸, 十川純平, 砂留広伸, 長崎忠雄, 鈴木加奈子, 平井豊博, 佐藤晋
  • Organizer: 日本睡眠学会第47回定期学術集会
• [Presentation] 持続陽圧呼吸療法開始直後に心室性不整脈の増悪を来した特発性拡張型心筋症の一例 (2022)
  • Author(s): 横溝綾香, 濱田哲, 吉野杏菜, 増田優里, 今井理恵, 石川裕子, 上田和幸, 十川純平, 砂留広伸, 長崎忠雄, 鈴木加奈子, 平井豊博, 佐藤晋
  • Organizer: 日本睡眠学会第47回定期学術集会
• [Presentation] 加速度センサー内臓パルスオキシメーターPULSOX-Me500とアクチグラフで測定された活動量の違いに関する検討 (2022)
  • Author(s): 増田優里、濱田哲、横溝綾香、吉野杏菜、今井理恵、石川裕子、上田和幸、十川純平、砂留広伸、長崎忠雄、鈴木加奈子、平井豊博、佐藤晋
  • Organizer: 日本睡眠学会第47回定期学術集会