Effect of short-chain fatty acid on the pathogenesis of IgA nephropathy

• Project/Area Number: 22K16230
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 大山 友香子 藤田医科大学, 医学部, 講師 (70879717)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: IgA腎症 / 粘膜関連リンパ組織 / DSS / 短鎖脂肪酸 / 粘膜免疫 / IgA糖鎖構造

Outline of Research at the Start

IgA腎症では患者血中で増加する“糖鎖異常IgA1”が病因の一つとして考えられている。本症は、しばしば上気道感染、胃腸炎を契機に急性増悪するため、腎炎を惹起するIgA1と粘膜関連リンパ組織(MALT)との関係が示唆される。近年、細菌由来の代謝産物である『短鎖脂肪酸』が、MALTでのIgA産生に影響を与えることが着目されている。短鎖脂肪酸は、二次性IgA腎症を引き起こす炎症性腸疾患において腸管粘膜固有層の抗炎症効果をもたらすことが示されている。本研究はIgA腎症と粘膜リンパ組織の関連に着目し、短鎖脂肪酸の腎症進展抑制効果の証明および、そのメカニズムの解明を試みる研究である。

Outline of Annual Research Achievements

近年、IgA腎症の病態において粘膜関連リンパ組織の関与が指摘されている。本研究は粘膜微生物叢によって産生される代謝物の一つである短鎖脂肪酸に着目した。短鎖脂肪酸は制御性T細胞を介して抗炎症効果をもたらすことが報告されている。そこで、本研究では、慢性炎症性腸炎によって生じる消化管微生物叢変化を介した短鎖脂肪酸変化がIgA腎症の病態にもたらす影響を明らかにすることを目標とする。
本年度は、14週齢のHIGAマウスを用いてデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）による慢性炎症性腸疾患モデルを作成した。
HIGAマウスではDSS高濃度群でDSS投与終了後から血中IgA値上昇が認められ、結腸粘膜固有層および粘膜下層におけるIgA産生細胞の増加が認められた。
腎組織を解析すると、DSS投与群ではControl群に比してオックスフォード分類Mスコアが有意に高く、メサンギウム領域のIgA・IgG沈着が有意に強く認められた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HIGAマウスを使って、DSSを用いた慢性炎症性腸疾患の誘導、血中IgA値の増加、糸球体沈着IgAの増加が誘導できた。

Strategy for Future Research Activity

今回のモデルでは腎糸球体IgA沈着亢進が誘導できた。
本モデルを用いて、①IgAの糖鎖変化、②結腸におけるFoxp3発現、IL-10発現変化、③粘膜微生物叢変化、④短鎖脂肪酸組成変化を確認する予定である。
また、本モデルでは補体C3の沈着亢進が認められなかった。補体代替経路の活動性をあげる手法を検討していく予定である。