| Project/Area Number |
22K16256
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
SUGIYAMA Takato 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD) (70930329)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | ケラチン / 相分離 / 天然変性タンパク質 / タンパク質凝集 / 翻訳制御 / 相同組換え / 魚鱗癬 / RNA toxicity |
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| Outline of Research at the Start |
Ichthyosis With Confetti (IWC)は、先天性魚鱗癬の一種であるものの、加齢と共に部分的に遺伝子変異が修復されスポット状に自然治癒していく疾患である。現在、このような遺伝性疾患の治療法開発に向けて、非常に稀な自然治癒機構の理解や、極めて難治性である魚鱗癬の発症機序の解明が求められている。本研究では、IWCの原因となるKRT10の遺伝子変異に着目し、その変異ペプチドが細胞内で示す異常挙動とその分子基盤を解明する。これにより、魚鱗癬症状の治療に向けた新たな分子標的を同定、解析し、自然治癒現象を応用した広範な遺伝性疾患に対する全く新しい形の治療戦略の提案を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Congenital ichthyosis caused by mutations in the keratin 10 gene includes epidermolytic ichthyosis and Ichthyosis with confetti (IWC), which display significantly different clinical presentations. Additionally, IWC is an extremely rare hereditary disease that causes natural gene therapy, but it remains unclear why different types of diseases develop from mutations in the same gene. In this study, we revealed that the tail region of wild-type keratin 10 is an intrinsically disordered region that induces liquid-liquid phase separation, whereas IWC mutant keratin 10 forms different structures. It is suggested that the IWC mutation significantly alters the physical properties and flexibility of the keratin tail region, leading to the development of IWC.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
遺伝性疾患には根治的治療法が存在しない、というのが現代の常識である。一方で、IWCという極めて珍しいタイプの魚鱗癬では、revertant mosaicismという現象により、遺伝子変異が自然に治癒することが知られている。このように、「ヒトが元来から備える能力によって、ゲノムを修正し、細胞が遺伝性疾患を治療する」という現象の分子基盤を理解することは、将来的な遺伝性疾患の新たな治療法開発に向けた基盤的研究になりうる。
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