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X連鎖性鉄芽球性貧血における鉄依存性細胞死および鉄代謝制御の解明

Research Project

Project/Area Number 22K16294
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

小野 浩弥  東北大学, 大学病院, 非常勤講師 (80930445)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywordsフェロトーシス / X連鎖性鉄芽球性貧血 / ALAS2 / 無効造血 / フェロポーチン / フェリチン / 遺伝性鉄芽球性貧血 / 赤血球 / モデルマウス
Outline of Research at the Start

X連鎖性鉄芽球性貧血(XLSA)は赤血球型5-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS2)をコードする遺伝子の変異を原因とする難治性貧血であある。半数の患者がビタミンB6によって貧血が改善する一方、それ以外の半数では有効な治療法がない。本研究では、赤血球造血過程での鉄依存性細胞死(フェロトーシス)および全身の鉄代謝制御とXLSAの病態の関連を解析する。Alas2ミスセンス点変異を導入したXLSAモデルマウスを作成しその表現型を解析するほか、フェロトーシス阻害剤およびヘプシジンmimicsのXLSAに対する有効性を確認する。本研究を通しXLSAの新しい治療法が開発され疾患予後の改善が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではX連鎖性鉄芽球性貧血(X-lineked sideroblastic anemia:XLSA)モデルマウスの作成と解析を主目的とした。improved genome-editing via oviductal nucleic acids delivery(i-GONAD)法によりAlas2 R170LおよびR170H変異を持つマウスの作出を試みた。しかし、いずれのモデルも生後表現型解析が困難であることがわかった。赤血球前駆細胞株human umbilical cord blood-derived erythroid progenitors(HUDEP)-2細胞から樹立したXLSAモデル細胞(ALAS2 R170LおよびALAS2 R170H)の解析では、XLSAではヘム応答性転写抑制因子BACH1の発現上昇がグルタチオン合成低下を介してフェロトーシス感受性増大に関与することがわかった(Ono K et al. Sci Rep 2022)。また、プロテオーム解析をおこなったところ分化後のXLSAモデル細胞ではフェリチン、フェロポーチン、Iron responsive element/Iron regulatory protein(IRE/IRP)といった細胞内鉄バランスの維持機構の有意な発現変化を認めた。また、転写因子NRF1や赤血球造血のマスター制御因子GATA1、フェロトーシス制御因子FSP1の発現が高かった。これらの結果から、XLSAにおいて赤血球前駆細胞では複数のメカニズムでフェロトーシス感受性増大が代償されているとわかった。研究結果について63rd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition (New Orleans, LA, USA)で報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究代表者のこれまでの研究でXLSAの病因遺伝子であるAlas2のエンハンサーヘミ欠損マウスは胎生致死であり表現型解析に不向きであることがわかった(Saito K and Ono K et al. Mol Cell Biol 2019)。そこでAlas2の酵素機能が部分的に保たれたAlas2ミスセンス点変異(Alas2 R170LおよびAlas2 R170H変異)マウスを作成後、①XLSAモデルマウスの表現型解析、②フェロトーシスおよび全身の鉄代謝制御を標的とした治療によるXLSA改善効果の解析を行うこととした。しかし、作出したAlas2 R170Lマウスは貧血様の表現型のため生後6日までに死亡し、臨床的にさらに重篤な貧血となるAlas2 R170Hマウスは胎生致死を起こすことが分かった。いずれのモデルも生後表現型解析が困難であり、今後は当初の目的を達成するために、HUDEP-2から樹立したXLSAモデル細胞の解析に焦点を移すことにした。

Strategy for Future Research Activity

HUDEP-2から樹立したXLSAモデル細胞とOP9細胞との共培養による実験系を用いて赤血球前駆細胞におけるフェロトーシス感受性増大のメカニズムを解析する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Elucidation of the Role of FAM210B in Mitochondrial Metabolism and Erythropoiesis2022

    • Author(s)
      Suzuki Chie、Fujiwara Tohru、Shima Hiroki、Ono Koya、Saito Kei、Kato Hiroki、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Nakamura Yukio、Igarashi Kazuhiko、Harigae Hideo
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 42 Issue: 12

    • DOI

      10.1128/mcb.00143-22

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exploring the mechanistic link between SF3B1 mutation and ring sideroblast formation in myelodysplastic syndrome2022

    • Author(s)
      Ochi Tetsuro、Fujiwara Tohru、Ono Koya、Suzuki Chie、Nikaido Maika、Inoue Daichi、Kato Hiroki、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Nakamura Yukio、Harigae Hideo
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 14562-14562

    • DOI

      10.1038/s41598-022-18921-2

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Congenital sideroblastic anemia model due to ALAS2 mutation is susceptible to ferroptosis2022

    • Author(s)
      Ono Koya、Fujiwara Tohru、Saito Kei、Nishizawa Hironari、Takahashi Noriyuki、Suzuki Chie、Ochi Tetsuro、Kato Hiroki、Ishii Yusho、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Yamada Rie、Nakamura Yukio、Igarashi Kazuhiko、Harigae Hideo
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 9024-9024

    • DOI

      10.1038/s41598-022-12940-9

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TM5614, an Inhibitor of Plasminogen Activator Inhibitor-1, Exerts an Antitumor Effect on Chronic Myeloid Leukemia2022

    • Author(s)
      Sasaki Katsuyuki、Fujiwara Tohru、Ochi Tetsuro、Ono Koya、Kato Hiroki、Onodera Koichi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Onishi Yasushi、Yokoyama Hisayuki、Miyata Toshio、Harigae Hideo
    • Journal Title

      The Tohoku Journal of Experimental Medicine

      Volume: 257 Issue: 3 Pages: 211-224

    • DOI

      10.1620/tjem.2022.J036

    • ISSN
      0040-8727, 1349-3329
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] T-cell receptor-silent peripheral T-cell lymphoma complicated with hemophagocytic lymphohystiocytosis2022

    • Author(s)
      Ono Koya、Onishi Yasushi、Onodera Koichi、Michimata Daigo、Furukawa Eijiro、Sakurai Kazuki、Morota Naoya、Sawada Takumi、Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Yokoyama Hisayuki、Watanabe Hirofumi、Suzuki Chie、Harigae Hideo
    • Journal Title

      Annals of Hematology

      Volume: 101 Issue: 4 Pages: 901-903

    • DOI

      10.1007/s00277-021-04628-3

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Altered Transcription By GATA1 Impairs Autophagy and Prevents Ferroptosis in X-Linked Sideroblastic Anemia2022

    • Author(s)
      Koya Ono, Tohru Fujiwara, Hiroki Shima, Hironari Nishizawa, Chie Suzuki, Noriyuki Takahashi, Hiroki Kato, Koichi Onodera, Satoshi Ichikawa, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Hisayuki Yokoyama, Yukio Nakamura, Kazuhiko Igarashi, Hideo Harigae
    • Organizer
      63rd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ferritinophagy is impaired in X-linked sideroblastic anemia models during differentiation2022

    • Author(s)
      Koya Ono, Tohru Fujiwara, Chie Suzuki, Noriyuki Takahashi, Koichi Onodera, Satoshi Ichikawa, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Hisayuki Yokoyama, Yukio Nakamura, Hideo Harigae
    • Organizer
      The 84th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Late-onset X-linked sideroblastic anemia due to heterozygous ALAS2 mutation: Insights from two adult female cases2022

    • Author(s)
      Koya Ono, Noriko Fukuhara, Minami Yamada-Fujiwara, Tohru Fujiwara, Chie Suzuki, Naoya Morota, Daichi Kiba, Yuya Tanaka, Daigo Michimata, Kyoko Inokura, Koichi Onodera, Satoshi Ichikawa, Yasushi Onishi, Hisayuki Yokoyama, Hideo Harigae
    • Organizer
      The 84th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Proteomic changes regulate ferroptosis susceptibility in X-linked sideroblastic anemia2022

    • Author(s)
      Koya Ono, Tohru Fujiwa, Chie Suzuki, Noriyuki Takahashi, Hironari Nishizawa, Koichi Onodera, Satoshi Ichikawa, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Hisayuki Yokoyama, Yukio Nakamura, Kazuhiko Igarashi, Hideo Harigae
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Asia meeting on Iron, Reactive Oxygen Species & Ferroptosis in Life, Death & Disease
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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