Elucidation of the principles of hematopoietic stem cells in aging and overcoming aging-related diseases

• Project/Area Number: 22K16298
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 小出 周平 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (10845126)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 加齢 / 老化 / 造血幹細胞 / Clusterin / 造血器腫瘍 / 分子シャペロン / 炎症 / シングルセル解析

Outline of Research at the Start

本研究では、申請者がこれまでに同定した加齢造血幹細胞の機能低下の責任候補遺伝子である分子シャペロンClusterin (Clu)に着目し、その分子機序を明らかにすることで加齢に伴う造血幹細胞機能低下の原理を明らかにする。加えて、加齢関連疾患として知られる骨髄異形成症候モデルであるDNA脱メチル化酵素Tet2の機能不全マウスにおいて、Clu陽性造血幹細胞の働きを調べることで、その病態基盤の理解を試みる。これらの一連の目的を達成することで、造血幹細胞の加齢機序を理解し白血病を代表とする加齢関連疾患の克服を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

血球細胞は骨髄中に存在するごく少数の造血幹細胞 (HSC) よって生涯供給される。加齢期のHSCはリンパ球への分化能が低下することで免疫系が減弱し、骨髄球系に分化能が偏ることで造血システムの恒常性が低下する。さらに、このような加齢HSCの分化指向性は骨髄異形成症候群をはじめとした造血器腫瘍の温床となると考えられている。これまでに加齢に伴うHSCの機能的な変化の詳細を解明する試みは多くの研究者により行われているものの、機能異常を示す分子基盤の理解は十分ではない。本研究では新規に同定した加齢HSCマーカーであるClusterinに着目し、加齢に伴う機能不全型HSCの変遷を明らかにすることを目的とした。
これまでの解析から、加齢マウスにおけるHSCは若齢と比べて骨髄再構築能が低く、その大部分はClu陽性であることが明らかとなっている。そこで加齢マウスより採取したHSCをClu陽性とClu陰性に純化し、RNA-sequence解析, ATAC-sequence解析, bisulfite sequence解析等の多面的な解析から幹細胞特性を検証した。その結果、前述の全ての網羅的解析において、Clu陰性HSCは若齢HSCと類似した特性を示し、Clu陽性HSCは若齢またはClu陰性加齢HSCとは明確に異なる特性を示した。さらにClu陽性加齢HSCはDNA損傷の亢進、ミトコンドリア膜電位の低下を示し、骨髄再構築能が低下していることを明らかにした。
以上より、これまで報告されていた加齢に伴うHSCの機能低下は、Clu陽性HSCが支配的になることが一因であると考えられる。一方、加齢HSCの一部はClu陰性であり、若齢HSC様の機能を有していることを明らかにした。今後、Clu陽性HSCを直接的に制御することで、加齢関連疾患の克服を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Context-dependent modification of PFKFB3 in hematopoietic stem cells promotes anaerobic glycolysis and ensures stress hematopoiesis (2024)
  • Author(s): Watanuki S et al
  • Journal Title: eLife Volume: 12
  • DOI: 10.7554/elife.87674
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histone H3.3 variant plays a critical role on zygote-to-oocyst development in malaria parasites (2024)
  • Author(s): 2.Tateishi YS, Araki T, Kawai S, Koide S, Umeki Y, Imai T, Saito-Nakano Y, Kikuchi M, Iwama A, Hisaeda H, Coban C, Annoura T
  • Journal Title: Parasitology International Volume: 100 Pages: 102856-102856
  • DOI: 10.1016/j.parint.2024.102856
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polycomb repressive complex 1.1 coordinates homeostatic and emergency myelopoiesis (2023)
  • Author(s): Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Takano Junichiro、Koide Shuhei、Itokawa Naoki、Uemura Shun、Yamashita Masayuki、Andoh Shohei、Aoyama Kazumasa、Isshiki Yusuke、Shinoda Daisuke、Saraya Atsunori、Arai Fumio、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Ikawa Tomokatsu、Iwama Atsushi
  • Journal Title: eLife Volume: 12
  • DOI: 10.7554/elife.83004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • Author(s): Rizq Ola、Mimura Naoya、Oshima Motohiko、Momose Shuji、Takayama Naoya、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Shibamiya Asuka、Miyamoto-Nagai Yurie、Rizk Mohamed、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Wang Changshan、Saraya Atsunori、Ito Ryoji、Seimiya Masanori、et al
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Issue: 9 Pages: 1895-1907
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01928-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms (2023)
  • Author(s): 1.Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: － Issue: 8 Pages: 2635-2648
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03447-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mesenchymal loss of p53 alters stem cell capacity and models human soft tissue sarcoma traits. (2023)
  • Author(s): Sorimachi Y, Kobayashi H, Shiozawa Y, Koide S, Nakato R, Shimizu Y, Okamura T, Shirahige K, Iwama A, Goda N, Takubo K, Takubo K.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: S2213-6711(23) Issue: 5 Pages: 00097-8
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2023.03.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A culture platform to study quiescent hematopoietic stem cells following genome editing (2022)
  • Author(s): Shiroshita Kohei、Kobayashi Hiroshi、Watanuki Shintaro、Karigane Daiki、Sorimachi Yuriko、Fujita Shinya、Tamaki Shinpei、Haraguchi Miho、Itokawa Naoki、Aoyama Kazumasa、Koide Shuhei、Masamoto Yosuke、Kobayashi Kenta、Nakamura-Ishizu Ayako、Kurokawa Mineo、Iwama Atsushi、Okamoto Shinichiro、Kataoka Keisuke、Takubo Keiyo
  • Journal Title: Cell Reports Methods Volume: 2 Issue: 12 Pages: 100354-100354
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100354
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic deletion and pharmacologic inhibition of E3 ubiquitin ligase HOIP impairs the propagation of myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Jimbo Koji、Hattori Ayuna、Koide Shuhei、Ito Takahiro、Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro、Nannya Yasuhito、Iwama Atsushi、Tojo Arinobu、Konuma Takaaki
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Issue: 1 Pages: 122-133
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01750-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Noncanonical EZH2 drives retinoic acid resistance of variant acute promyelocytic leukemias (2022)
  • Author(s): Poplineau Mathilde、Platet Nadine、Mazuel Adrien、Herault Leonard、N’Guyen Lia、Koide Shuhei、Nakajima-Takagi Yaeko、Kuribayashi Wakako、Carbuccia Nadine、Haboub Loreen、Vernerey Julien、Oshima Motohiko、Birnbaum Daniel、Iwama Atsushi、Duprez Estelle
  • Journal Title: Blood Volume: 140 Issue: 22 Pages: 2358-2370
  • DOI: 10.1182/blood.2022015668
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic traits inscribed in chromatin accessibility in aged hematopoietic stem cells (2022)
  • Author(s): Itokawa Naoki、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Takayama Naoya、Kuribayashi Wakako、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Yamazaki Satoshi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Eto Koji、Iwama Atsushi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 2691-2691
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30440-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immunoglobulin superfamily member 8 maintains myeloid leukemia stem cells through inhibition of β-catenin degradation (2022)
  • Author(s): Jimbo K, Nakajima-Takagi Y, Ito T, Koide S, Nannya Y, Iwama A, Tojo A, Konuma T
  • Journal Title: Leukemia Volume: In press Issue: 6 Pages: 1550-1562
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01564-7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hematopoietic aging is regulated by the balance between two distinct hematopoietic stem cell populations (2023)
  • Author(s): Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Yuta Yamada, Zhiqian Zheng, Yaeko Nakajima-Takagi, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • Organizer: ISEH2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Two distinctive hematopoietic stem cell populations coordinate hematopoietic aging (2023)
  • Author(s): Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Naoki Itokawa, Yuta Yamada, Yaeko Nakajima-Takagi, Zhiqian Zheng, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • Organizer: 第20回 幹細胞シンポジウム
• [Presentation] Clu-positive hematopoietic stem cells show decreased stemness and expand the number with aging (2022)
  • Author(s): Shuhei Koide
  • Organizer: Hemato-Retreat 2022
  • Invited
• [Presentation] Single-cell analysis reveals that Clusterin-positive hematopoietic stem cells with impaired stemness expand with aging (2022)
  • Author(s): Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Zhiqian Zheng, Naoki Itokawa, Nakajima Yaeko, Nozomi Yusa, Kazuaki Yokoyama, Arinobu Tojo, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • Organizer: ISEH 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dysfunctional Clusterin-Positive Hematopoietic Stem Cells Expand with Aging (2022)
  • Author(s): Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Naoki Itokawa, Yaeko Nakajima-Takagi, Zhiqian Zheng, Nozomi Yusa, Kazuaki Yokoyama, Arinobu Tojo, Tomohiko Tamura, Atsushi Iwama
  • Organizer: 64th ASH Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clu-positive hematopoietic stem cells show decreased stemness and expand with aging (2022)
  • Author(s): 小出 周平、大島 基彦 、西山 晃、村上 紘一、テイ シセン 、中島 やえ子、遊佐 希、横山 和明 、東條 有伸、田村 智彦、岩間 厚志
  • Organizer: 第84回日本血液学会