| Project/Area Number |
22K16301
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 人工受容体 / トロゴサイトーシス / シェディング / エンドサイトーシス / バイオエンジニアリング / 免疫療法 / キメラ受容体 / 免疫細胞 / エンジニアリング |
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| Outline of Research at the Start |
甘味受容体の改変を通じて、グルコース濃度依存的に、免疫細胞に刺激シグナルを伝達する事が出来る人工受容体の作製を目指す。甘味受容体の細胞外ドメインを、チロシンキナーゼ型受容体の細胞内ドメインと結合させる事で、グルコース依存的にチロシンキナーゼ型のシグナル伝達を起こす事が可能な構造を作れるという仮説のもとに、本研究では様々な受容体を結合させ、反応性の構造のスクリーニングを行っていく。
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| Outline of Final Research Achievements |
In the process of creating artificial receptors with novel structures and evaluating their functions, it was discovered that the duration of signal transduction is prolonged and the function is enhanced when the receptors are structured in such a way that shedding, a phenomenon in which the extracellular domain of the receptor is cleaved, occurs. This phenomenon is due to the fact that shedding suppresses trogocytosis, a membrane protein exchange phenomenon between neighbouring cells, and maintains the expression level of the target protein on the target cell, as shown by inhibitors and mutagenesis that suppress shedding. They also found that the structure and size of the intracellular domain of the artificial receptor is closely related to the regulation of shedding and trogocytosis. This finding is considered to be a fundamental principle for future artificial receptor design.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究の成果から、受容体シェディングによるトロゴサイトーシスの調整法についての基盤理論の構築に成功した。またシェディング構造を導入し、トロゴサイトーシスが抑制されたキメラ受容体は、動物実験にて増強された抗腫瘍効果を持つことを示すことに成功した。この結果はがん治療におけるキメラ受容体の新しい設計概念となるのみならず、シェディングとトロゴサイトーシスの関連は、すべての膜蛋白受容体にて起こっている現象であることが予想され、近接細胞間コミュニケーションを理解する上で重要な知見である。
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